新疆地区不同民族人群耳聋相关基因研究进展

杨曦 邹红云 赵华

耳聋是一种引起交流障碍并严重影响人类生活质量的常见疾病。2013年世界卫生组织估计全球3.6亿多人有听力障碍[1]；在中国，据2006年第二次残疾人抽样调查[2]显示：听力语言障碍者约2 780万人，占残疾人总数的27%；单纯听力障碍者高达2 004万人，占残疾人总数的24.16%，1 000名新生儿之中就有1人患有先天性耳聋；这其中，60%耳聋出生缺陷是由遗传因素引起，而遗传性聋又主要属非综合征型。国内大规模分子流行病学研究表明，已知的数种耳聋基因中，GJB2、GJB3、mtDNA 12SrRNA及SLC26A4等均为人群中突变频率较高的耳聋基因[3～5]。然而，遗传性聋的遗传异质性较高，不同地区、不同民族其基因的热点突变、突变频率及突变方式不尽相同[6,7]；因此，各国及地区均致力于掌握本地域内的遗传性聋基因突变信息。我国的相关调查主要集中在内地汉族人群，而在少数民族耳聋人群中对于常见耳聋基因的分子流行病学研究相对欠缺。新疆地区少数民族众多并世代聚居，加之耳聋人群分布广泛，是我国目前还存在聋哑学校的省份之一。因此，本文对2007～2017年新疆地区不同民族人群耳聋相关基因研究进行综述，分析新疆不同民族中耳聋基因主要突变位点基因型的分布情况，以期为今后该地区遗传性聋的研究、预防、治疗提供依据与新思路。

1 新疆地区耳聋现状与成因

2006年第二次全国残疾人抽样调查[8]显示，新疆共有听力残疾22.4万人，占全新疆残疾人总数的18.19%，居全国第一，每年新生儿听力残疾发生率为1%～3%。另外，2015年7月7日启动的“新疆听障高危人群遗传性耳聋基因芯片筛查试点项目” 已筛查的新疆“三市三县”( 乌鲁木齐市、昌吉市、喀什市、库车县、墨玉县、莎车县)11 902受检人群中，有3 091例持证聋人，携带耳聋基因比例为17.02%，表明遗传性聋是导致新疆地区听力残疾的重要病因之一[9]。该地区耳聋人群分布广泛，其原因如下：

1.1地理位置特殊 新疆维吾尔自治区(简称新疆)位于中国西北边陲，是中国五个少数民族自治区之一，也是中国陆地面积最大的省级行政区，面积166万平方公里，占中国国土总面积六分之一。另外，新疆作为中亚古丝绸之路的重要通道，人员往来频繁，不同人群的迁移、婚配造成了较为广泛的基因交流，从而增加了该地区人群基因结构的复杂性。既往研究结果显示[10～14]，位于新疆的维吾尔族及其他民族，由于在人种来源方面的不同，耳聋基因突变存在差异。

1.2民族成分众多 新疆是一个多民族聚居的地区，共有47个民族，其中13个世居民族分别是汉族、维吾尔族(简称维族)、哈萨克族(简称哈族)、回族、柯尔克孜族、蒙古族、塔吉克族、锡伯族、满族、乌兹别克族、土克曼族、俄罗斯族、达斡尔族、塔塔尔族。一些偏远地区受少数民族习俗(信仰伊斯兰教、“亲上加亲” 的婚配理念)影响，使得族内近亲婚配现象极为常见，致使耳聋突变基因/致病基因代代遗传下去，也导致耳聋发病率在少数民族中一直居高不下。

1.3耳病防治意识薄弱 受当地医疗条件的限制，新疆地区尚未普及新生儿耳聋基因筛查，加之防病意识淡漠，该地区先天性聋、药物性聋、慢性化脓性中耳炎致聋的发病率极高[15]。

2 新疆已有耳聋基因研究的区域分布及检测方法

新疆地区由于其独特的自然环境和民族传统，形成了相对封闭独立的遗传背景，为遗传性聋研究提供了得天独厚的条件。近十年新疆地区已开展耳聋基因研究的地域为：乌鲁木齐市、昌吉市、木垒县、阿勒泰地区、奎屯市、克拉玛依市、塔城市、博尔塔拉蒙古自治州、伊犁哈萨克自治州、库尔勒市、阿克苏市、阿图什市、克孜勒苏柯尔克孜自治州、喀什市、和田、莎车县、塔什库尔干塔吉克自治县。

新疆地区开展耳聋相关基因研究的主要检测方法包括直接测序、PCR产物限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)、基因芯片法、二代测序技术和第三代测序中的单核苷酸多态性(SNP)检测技术。

3 新疆地区耳聋相关基因突变位点及基因型分布

3.1GJB2基因 GJB2基因是第一个报道的耳聋相关基因[16]，位于人类13q11-q12染色体上，主要分布于耳蜗的血管纹、基底细胞以及神经感觉上皮和耳蜗传导纤维等处，编码β-2型缝隙连接蛋白26 (Cx26)。GJB2基因突变几乎覆盖整个编码区，目前已知111种突变位点(显性突变9种、隐性突变92种、未知突变10种[17])，导致蛋白质翻译过程中的突变，产生无功能蛋白质，从而影响缝隙连接蛋白的结构，缝隙连接缺损可使钾离子回流进入内淋巴的循环受到影响，引起常染色体隐性非综合征型聋[18]。

GJB2基因在不同的人种中存在不同突变及发生频率，依据近十年新疆不同民族耳聋人群中GJB2基因突变位点研究的统计分析，2007～2017年GJB2基因突变位点在新疆不同民族耳聋人群中的检出率见表1[10～14,19～30]。

GJB2基因编码区233-235位碱基C纯合性缺失称为235delC，该位点缺失导致基因终止密码子提前至82号，翻译的多肽比野生型蛋白截短了145个，所产生的蛋白降低了缝隙连接的通透性并影响离子通道的正常开闭，进而导致听力下降。235delC是东亚地区耳聋人群最常见的突变，携带率约为15%～25%[31, 32]。新疆地区不同民族人群中该突变位点携带率依次为：汉族12.94%、回族10.10%、维吾尔族5.92%、哈萨克族1.92%、柯尔克孜族0%(样本量太小)(表1)。

GJB2基因编码区30-35位碱基原有的6个G碱基中缺失1个称为35delG，多见于高加索白种人和东南部的巴西耳聋人群(分析后者人口来源主要是高加索人)[33]。35delG导致密码子序列移位产生终止密码子，形成只含有12个氨基酸的小多肽，这种不完整结构导致间隙连接蛋白功能的异常。新疆地区哈萨克族GJB2基因35delC突变携带率高达12.01%，维族(3.84%)、回族(3.61%)、柯尔克孜族(2.94%)携带率相近，汉族(0.14%)最低(表1)，这与人种来源密切相关，哈萨克族、维族、柯尔克孜族的起源很大程度来源于高加索白种人，回族则是因新疆伊斯兰教通婚所致。

299-300delAT是东亚地区耳聋人群较常见的突变，新疆地区该突变位点携带率依次为：回族4.82%、汉族4.02%、维吾尔族1.24%、哈萨克族0%、柯尔克孜族0%(回、哈、柯样本量较小)(表1)。新疆地区176-191del16突变位点携带率为：汉族0.41%、维吾尔族0.59%、回族0%、哈萨克族3.85%、柯尔克孜族0%(回、哈、柯样本量较小)。

表1 2007～2017年GJB2基因突变位点在新疆不同民族耳聋人群中的检出率(%，例)

在维吾尔族耳聋人群中已检出以下突变位点[20,21]：已知突变位点为71G>A(2.96%)、109G>A(2.17%)、380G>A(1.18%)、231G>A(0.47%)、9G>A(0.23%)、427C>T(0.23%)；新发现的突变位点为311del14(1.42%)、187delG(1.23%)。71G>A为GJB2基因71位点的碱基G被碱基A所代替，使24位密码子由TGG变为TAG，其编码的氨基酸由色氨酸转变为终止密码子，从而发生了致病突变；关于109G>A(V37I)是否为致病突变，在耳聋发病过程中的作用存在着争议。71G>A和109G>A在维族耳聋人群中具有较高的突变携带率，但样本量(135例、92例)较小，需进一步验证。311del14是GJB2基因编码序列在310～328碱基之间有5种缺失14个碱基的突变方式，其确切机制尚不清楚；187delG突变导致GJB2基因编码的多肽链从第63个氨基酸开始出现移码突变。以上两种新的突变方式在该民族中具有较高的突变携带率。

仅在哈萨克族耳聋人群中检出521G>A(约2.06%),蔡小牛等[12, 29]检测到521G>A这种突变在遗传性耳聋网上尚未公布，属未知突变;521G>A使174位密码子由TGT变为TAT，其编码的氨基酸由半胱氨酸变为酪氨酸。

3.2GJB3基因 GJB3基因位于人类1p33-35染色体上，编码有270个氨基酸的连接蛋白31(全长3 617 bp)，1998 年Richard 等[34]发现并命名。依据近十年新疆不同民族耳聋人群中GJB3基因突变位点研究的统计分析，2007～2017年GJB3基因突变位点在新疆不同民族耳聋人群中的检出率见表2[11,13,24,25,28,35,36]。

表2 2007～2017年GJB3基因突变位点在新疆不同民族耳聋人群中的检出率(%，例)

357C>T、798C>T没有引起氨基酸变化及蛋白改变，且已经有文献报道属于GJB3常见的良性多态[20, 35]。但李彦华等[36]报道GJB3的798C>T 突变位点在维吾尔族病例组与对照组之间的比较有差异(P<0.05)，并发现了1 种新的错义突变——94C> T(维族2.08%、哈族4.12%)。杜瑞丽等[35]发现维吾尔族中GJB3基因2种新的变异方式：766G>A(2.33%)、33C>T(4.65%)，但是该基因突变在新疆维、汉两民族遗传性非综合征型聋群体中不常见。538C>T在180位氨基酸产生了一个终止密码子(R180X)，新疆地区耳聋人群检出率为汉族1.04%、维族0.11%。93C>T、250G>A在新疆地区不同民族耳聋人群中均未检出。因此，GJB3基因突变并非新疆地区非综合征型遗传性聋患者的主要致病原因。

3.3线粒体DNA(mtDNA) 线粒体遗传属于母系遗传,mtDNA 12SrRNA基因参与线粒体核糖体30S小亚基分子的构成，与线粒体的能量合成密切相关，其中1555A>G、1494C>T突变为最常见突变。1555A>G突变更为常见，一般报道其突变率为1%～3%，与氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotic, AmAn)的使用密切相关；该位点突变不但引起家族性AmAn敏感致聋，还可引起无诱因的遗传性聋。根据线粒体母系遗传特性，对患者家族的母系成员早期筛查可以指导早期干预。依据近十年新疆不同民族耳聋人群中线粒体DNA 12SrRNA基因突变位点的研究统计分析，该基因突变位点在新疆地区不同民族耳聋人群中的检出率见表3[10，13，14，19，21，22，24，28，37～42]。新疆地区耳聋人群中mtDNA 12SrRNA 1555A>G突变检出率分别为汉族6.03%、维吾尔族1.90%、回族1.72%、哈萨克族1.18%，与全国性调查相比汉族的检出率较高；该地区mtDNA 1555A>G突变高检出率的具体原因有待进一步研究。1494C>T突变仅在汉族耳聋人群中检出(1.15%)。陈俞等[21]新发现线粒体DNA 12SrRNA 1503G>A均质突变，但是否为致病突变还需进一步证实。另外，李彦华等[40, 43]在新疆维吾尔族耳聋患者中检测线粒体tRNASer(UCN)、tRNAleu(UUR)基因突变的检出率较低，以上基因突变可能不是新疆维吾尔族耳聋人群的常见病因。

表3 2007～2017年mtDNA 12SrRNA基因突变位点在新疆不同民族耳聋人群的检出率(%，例)

3.4SLC26A4基因 SLC26A4基因编码阴离子跨膜转运蛋白-pendri蛋白，在内耳主要表达于内淋巴管、内淋巴囊、椭圆囊和球囊斑相连的非感觉上皮以及外沟的外侧壁，介导氯离子的转运，对维持内淋巴液的离子平衡发挥重要作用[44]。当该基因突变，其编码的突变体蛋白不能到达细胞膜，而是停留在细胞内，使氯离子转运障碍，破坏内淋巴液平衡，引起液体储留在内淋巴囊以及骨质结构的破坏[45, 46]，导致非综合征型聋，主要与前庭水管扩大相关。依据近十年新疆不同民族耳聋人群中SLC26A4基因突变位点的研究统计分析，2007～2017年该基因突变位点在新疆地区不同民族耳聋人群中的检出率见表4[10,11,13,14,22,28]。

IVS7-2 A>G是中国汉族耳聋人群SLC26A4基因最主要的突变位点[27, 47]，在新疆不同民族耳聋人群中IVS7-2A>G突变位点检出率分别为汉族7.86%、哈萨克族6.71%、回族3.61%、维吾尔族1.03%。哈萨克族是新疆第二大少数民族，属阿尔泰语系突厥语族(混血民族)，其祖先主要是塞人和突厥人，人种属于蒙古人种北亚类型和欧罗巴人种的混合类型，因此IVS7-2 A>G检出率偏高。

在日本和韩国耳聋人群中2168A>G是SLC26A4最主要突变位点[22, 48]，在新疆不同民族耳聋人群中2168A>G突变位点检出率分别为汉族2.74%、维吾尔族0.44%、回族、哈萨克族和柯尔克孜族均为0%；2162C>T突变位点在新疆的汉族和回族耳聋人群检出率分别为0.45%和1.72%；2027T>A在维吾尔族(3.27%)和哈萨克族(3.13%)耳聋人群被检出；而仅在维吾尔族耳聋人群中发现的突变分别为281C>T(0.23%)、1174A>T(0.93%)、387delC(0.47%)。

表4 2007～2017年SLC26A4基因突变位点在新疆不同民族耳聋人群的检出率(%，例)

3.5其他 2011年，Chen等[49]在32.45%中国汉族耳聋患者中发现GJB2、SLC26A4、MT-RNR1和GJB3的9个热点突变，但在新疆维吾尔族聋哑患者中仅占13.06%，表明这两个种族在常见耳聋基因的突变谱中差异很大。因为在维吾尔族人群中还没有对相对罕见的耳聋基因突变进行研究，2015年Chen等[50]招募了4个近亲和2个多元的隐性性状维吾尔族家系，该研究排除了常见耳聋基因GJB2、SLC26A4和MT-RNR1突变，对每个家系先证者的97个耳聋基因进行二代测序，在4个先证者中发现了新的致病突变，包括TMC1中p.L416R/p.A438T杂合突变、MYO7A中p.V1880E纯合突变、PCDH15的c.1238delT突变、MYO15A中c.9690+1G>A点突变；该研究为维吾尔族聋人的基因病因学提供了有用的信息。

4 中医理论与新疆地区耳聋患者耳聋基因突变的关系

由于新疆维吾尔族特异的地域、环境及饮食习惯，导致新疆地区耳聋的发病具有地域特点，大多是在肾虚基础上导致血瘀致聋。李彦华等研究发现，新疆维吾尔族非综合征型聋患者12SrRNA A1555G突变多见于肾虚血淤型[37～40]；新疆维吾尔族遗传性非综合征型聋患者GJB2 基因的突变率在中医诊为肾虚血瘀型患者的分布有偏高的趋势[12,23,26,29]；新疆哈萨克族耳聋患者GJB3基因的突变率在中医诊为肾虚血瘀型患者的分布有偏高的趋势[36, 51]。因而，补肾活血方药可能降低mtDNA A1555G和GJB2基因表达与基因突变的影响[41]，从而降低耳聋的发病率，但有待于进一步研究。

5 展望

通过对近十年新疆不同民族耳聋人群耳聋基因研究现状分析，发现尚存在很多问题与不足，比如研究样本量小，未形成系统及规模；不能反映新疆耳聋基因突变的全貌，检测方法相对落后不利于发现新突变。今后应利用最新的测序技术，对新疆不同地区、不同民族耳聋群体，通过大样本量、系统的进行耳聋基因分析，掌握该地区耳聋基因的突变类型及发生频率，初步绘制新疆不同民族的耳聋基因突变分布图并建立新疆耳聋基因突变信息数据库；在此基础上，充分利用该信息库资源，积极开展耳聋基因筛查，结合遗传咨询指导婚育，有效避免因相关基因变异导致的氨基糖苷类药物引起的药物性聋及杂合子间婚配；进行基因诊断或产前筛查，做到尽早诊断、及时治疗，降低耳聋发生率，并为治疗和干预提供理论基础。

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