食管癌术前新辅助放化疗的研究进展

李子豪 李 月 王瑞民 佟 倜

(吉林大学第二医院胸外科，吉林 长春 130021)

食管癌年新发病例约26万例，占全国恶性肿瘤新发病例第5位，而其死亡率13.4/10万人却在所有恶性肿瘤的第4位〔1〕。Lin等〔2〕对于中国及日本的食管大规模调查中发现食管癌的5年生存率仅为13%。食管癌发病隐匿，当有临床症状时，多数食管癌病人已非早期，已错过治疗的最佳时期。有研究表明，术前新辅助放化疗可以提高局部晚期食管癌患者的生存时间〔2〕。本文通过总结食管癌新辅助放化疗的研究成果，对局部晚期的食管癌术前新辅助放化疗的治疗现状及进展进行综述。

1 食管癌新辅助放化疗指征

根据欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在2016年提出的临床实践指南中提出：肿瘤分期较早的一项研究表明，相比于单纯手术，术前用顺铂及氟尿嘧啶类化疗药后再行手术治疗，没有增加肿瘤完整切除的比率或生存率，反而增加术后死亡率。但是该研究也显示，尽管cT2N0患者中有50%术后淋巴结证实存在转移，但单纯行手术治疗也应该是cT2N0的首要治疗方法〔3〕。而对于局部晚期基于近期的meta分析及第三期临床实验及大量前瞻性随机对照研究显示，局部晚期的患者可以从术前新辅助放化疗中受益，比起单纯手术，新辅助放化疗可以提高肿瘤完整切除率和有效控制局部肿瘤及提高生存率〔4～6〕。日本于2007年JCOG9907的研究结果建议对于临床分期较晚的Ⅱ～Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者使用术前化疗加手术治疗的方案。而针对食管鳞状细胞癌，根据我国《中国食管癌规范化指南》〔7〕中所指出术前放化疗建议为：未治疗的临床中晚期胸段食管鳞癌患者，可行术前放化疗。

2 新辅助放化疗的效果对比

2.1单纯手术与新辅助放化疗的治疗效果对比 Cunningham等〔8〕研究显示，新辅助放化疗后手术组比单纯手术组有更高的生存率和无进展生存期。van Hagen等〔9〕研究显示，新辅助放化疗组较单纯手术组肿瘤切除率、病理完全缓解率、术后总生存时间、中位生存期均有明显统计学意义。而两组术后并发症无明显统计学意义。

2.2新辅助化疗与新辅助放化疗的治疗效果对比 对于局部晚期的食管癌患者单纯手术治疗的效果不令人满意。目前术前干预治疗已成为标准疗法。术前新辅助化疗与新辅助放化疗均被证明是有效的干预措施，而很少有研究对比这两种疗法，因此二者的优越性尚未明确。Fan等〔10〕的一个系统回顾分析与meta分析对比术前新辅助放化疗与新辅助化疗的优越性，结果显示，共有五项研究满足了其纳入分析标准，meta分析显示，术前新辅助放化疗比新辅助化疗的生存率更高。进一步分析显示术前新辅助放化疗较术前新辅助化疗有更高的围术期死亡率和更多的术后并发症。尽管通过现已发表的数据比较新辅助化疗与新辅助放化疗的不同效果，数据尚少。但此分析支持术前新辅助放化疗较术前新辅助化疗能提高患者远期生存时间的观点。Stahl等〔11〕研究对局部晚期(cT3-4NXM0)的食管癌患者，随机分配成两组。A组：术前新辅助化疗15 w后接受手术治疗。B组：术前新辅助化疗12 w、新辅助放疗3 w，全部结束后接受手术治疗。主要对比结果为总体生存时间，总数为354例患者接受观察，接受放疗组的患者其3年生存率由25%升至35%，提升了10%。该研究同时对病理结果进行分析。中位观察期为46个月，共有126例患者随机分配，119例符合评估条件。完整肿瘤切除的患者数量两组无明显差别。接受放疗的B组较单纯化疗的A组其病理完全缓解率和切除后的无瘤淋巴结缓解率有明显提升。术前B组将病理完全缓解患者的3年生存率由27.7%提升至47.4%。而术前B组较A组没有明显提高患者术后死亡率。该研究结果显示：针对于食管癌患者，新辅助放化疗较新辅助化疗有更大的生存优势。

2.3新辅助放疗与新辅助放化疗的治疗效果对比 2011年，美国国立综合癌症网络(NCCN) 食管癌临床指南指出，对于新辅助治疗，单纯行新辅助放疗的随机临床实验显示：其治疗方案并没有延长患者生存期〔12〕。同时有研究〔13〕将176例可切除的食管癌患者随机分为术前放疗组与单独手术组。术前放疗组患者，接受总剂量20 Gy，10次照射，2 w放完。接受术前放疗的90例患者术后生存时间与86例单纯行手术治疗的患者无显著改变。176例患者的中位生存期为8个月，5年生存率为13%。风险比例分析证明，淋巴结存在转移，肿瘤分期较高及男性患者为不利的预后因素，但其是否行术前放疗选择，无明显预后意义。此研究总结出低剂量术前放疗相比于单独手术治疗无明显积极作用。单独术前放疗已经逐渐被否定，因其没提高生存期反而增加了围术期并发症与死亡率。而术前新辅助化疗与新辅助放化疗均在近期认为可以提高食管癌患者的生存期。新辅助放化疗在提升患者术后生存期的优势明显。

3 新辅助放化疗存在的争议

Stiles等〔14〕通过对术前新辅助放化疗与术前新辅助化疗的回顾性对比分研究显示，新辅助放化疗组病理完全缓解率明显高于新辅助化疗组，但两组总生存率无统计学差异。新辅助放化疗组与单纯新辅助化疗组相比，围术期死亡率有统计学意义。新辅助放化疗组术后90 d内的病死率也高于新辅助化疗组。有研究〔15〕也将术前新辅助放化疗与单纯手术治疗进行对比，其纳入标准主要为食管癌Ⅰ期、Ⅱ期患者。术前采用5-氟尿嘧啶(5-FU)+顺铂化疗方案，并且同期放疗，总剂量为45 Gy。其结果显示，术前新辅助放化疗组比单独手术组围术期死亡率高接近3倍。但鉴于该研究中入组病例主要为Ⅰ期、Ⅱ期患者，其研究结果对局部晚期食管癌意义有待商榷。李学健等〔16〕研究认为，与单纯手术相比，食管癌术前新辅助放化疗术后并发症发生率差异无统计学意义。陈华林等〔17〕研究认为，尽管食管癌术前新辅助放化疗较单纯术前化疗的患者出现轻中度的食管炎，但骨髓抑制等副反应无统计学意义。结合所查文献及相关指南〔7〕指出：术前新辅助放化疗较单一放疗或化疗的效果为佳，虽然加重了毒性反应，但仍安全可行。术前放化疗能提高手术切除可能性，且使部分病人可达病理完全缓解。

4 新辅助放化疗结束后手术时机的选择

对于新辅助放化疗后，患者手术时机的选择在临床中也尚未形成统一意见。Chiu等〔18〕通过对比新辅助放化疗后8 w内行手术治疗的138例A组患者与新辅助放化疗后8 w之后接受手术治疗的138例B组患者的病理完全缓解率、肿瘤衰退分级、总体生存率，结果表明，新辅助放化疗后8 w内行手术治疗较8 w后手术治疗其治疗效果更佳。

综上所述，术前干预治疗已成为治疗食管癌的重要手段，且随着近些年放化疗技术的完善及设备的日益更新，食管癌的术前新辅助放化疗也到达了前所未有的高度。术前新辅助放化疗。其疗法有助于提高患者的远期生存率，增加中位生存期，提高病理完全缓解率等诸多优势。

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10Fan M,Lin Y,Pan JH,etal.Survival after neoadjuvant chemotherapy versusneoadjuvantchemoradiotherapy for resectable esophagealcarcinoma:a meta-analysis〔J〕.Thoracic Cancer,2016;7(2):173-81.

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17陈华林，杨东红，王永存，等.紫杉醇联合顺铂同步放化疗对局部晚期食管癌近期疗效及毒副反应观察〔J〕.中国实用医药，2014;9(4)：142-3.

18Chiu CH，Chao YK，Chang HK，etal.Interval betweenneoadjuvantchemoradiotherapy and surgery for esophageal squamouscell carcinoma:does delayed surgery impact outcome〔J〕?Ann Surg Oncol，2013;20(13):4245-51.