先天性心脏病相关易感基因的预测性分析

程 菲 闫 虹

（沈阳市儿童医院，辽宁 沈阳 110034）

先天性心脏病是最常见的出生缺陷，占婴幼儿非感染性死亡原因首位[1-2]，占主要的先天性畸形的1/3[3]。Denise等[3]统计，近15年中先天性心脏病的出生患病率最高达到9.1/1000。随着遗传学的发展和研究，发现先天性心脏病的产生与多个基因的相互作用密切相关。所以，对生物基因功能进行研究，破译基因的生物学功能并对其加以利用对先天性心脏病的临床诊断和治疗具有重要意义。因此，本文对针对多种基因相互作用的影响进行研究，采用预测性分析的方法对与先天性心脏病形成有关的基因进行分析采，以望能更加深入的了解先天性心脏病形成的原因，从而更好的对其进行预防和治疗。

1 材料与方法

1.1 一般材料：通过OMIM数据库获取28个已知的先天性心脏病相关易感基因，称为“种子基因”。在在人类蛋白质相关HPRD、BIOGRID、BIND的数据库中对人类蛋白质相互作用数据进行整合，获得9817个蛋白质互作网络。

1.2 分析蛋白质互作网络：将“种子基因”输入HPRD、BIOGRID 和BIND 数据库，检索获取已知的“种子基因”所对应蛋白质。研究人员将有关数据进行整理和统计，重点对“种子基因”以及对其产生重要影响的邻近基因进行研究和分析。运用统计学方法对这些基因所占的比例进行统计。同时，研究人员还将具有蛋白质相互作用信息的基因与对其产生直接影响的基因进行比例上的比较。在对数据进行统计与整理之后，研究人员根据真实数据对“种子基因”临近结点处是否有疾病相关的易感基因在此集聚进行判断分析。若有，即将其视为候选的易感基因。

1.3 分析功能富集：研究人员在对已经确认为易感基因的对象进行生物学诠释，在这一过程中，主要是采用ToppFun这一辅助工具。在实验过程中，实验人员以疾病致病基因间的生物学功能为标准，对研究对象进行筛选。如果候选疾病易感基因中有与已知易感基因相同的基因，则将其选出作为预测先天性心脏病相关易感基因。

1.4 统计学处理：利用SPSS22.0软件进行统计学分析，计数资料采用（n，%）表示，采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，P＜0.05差异具有统计学意义。。

2 结 果

实验人员通过对实验数据的统计，共得出28个先天性心脏病相关易感基因。其中的24个是与其对应的蛋白质有发生相互作用，它们的共有邻居基因数量为233个。这些基因共同作用，形成了一个蛋白质相互作用的网络。其中，这24个种子基因是：ADD1、CITED2、DTNA、NKX2-5、GATA4、GJA1、HOXC4、ITGB3、JARID2、MTHFD1、MTHFR、MTRR、NOS3、NPPA、NPPB、RFC1、TBX5、TGFB1、ZIC3、NAD1、NAD2、ZFPM2、HEY2、MTHFR。

实验研究人员在进行数据搜集分析时，主要是采用文献挖掘工具Chilibot对相关数据进行搜索的方法。在其过程中，主要是对7个疾病相关易感基因与congenital heart disease、congenital heart defects、heart development等关键词的关联的搜索。研究人员通过这一方法，发现这7个与疾病相关易感基因中有2个基因（MAPK1、MAPK3）是和先天性心脏病的发生有关的，还有1个基因（EHMT1）与先天性心脏缺损有较大关联，剩余4个基因（SPF、MEF2C、EP300、NFATTC4）与心脏发育相关。

3 讨 论

先天性心脏病患者可因心脏结构及血流动力学异常而导致身体运动耐力下降、脑发育延迟、肺动脉高压、心脏扩大、心功能衰竭、艾森曼格综合征、血栓栓塞、亚急性细菌性心内膜炎、心律失常，甚至死亡[4-6]。心脏的形成过程十分复杂，涉及短时间内细胞的精确迁移、分化和多种来源细胞的整合，其间的遗传或环境因素所引起的任何紊乱都可导致先天性心脏病，遗传率达55%～65%。高度的遗传异质性表明与心脏发育相关的分子之间存在密切的相互依存关系。而目前人们对于心脏发育相关的分子网络却知之甚少。因此先天性心脏病的分子遗传学研究以及对先天性心脏病相关的易感基因预测研究是十分紧迫必要的。

蛋白质是人体组成的重要物质基础，我们人体的各项生物学事件均与蛋白质有关。我们人体的各种生物学事件均由蛋白质通过与基因、蛋白质或其他小分子物质相互作用形成的复杂的生物学网络而完成。如果人体内运行正常的蛋白质相互作用的机制出现异常，就可能会导致一系列严重的后果，人体功能无法正常运行[7]。由此可知，进一步对蛋白质相互作用形成的分子调控网络进行研究具有重要的现实意义，能解决很多当前医学界面临的难题。近年来，有许多研究者已经开始重视蛋白质相互作用的研究，相关的研究数据也更加丰富起来，我们可以利用现有的数据库来研究各种生命活动现象。本文即通过蛋白质相关的数据库对先天性心脏病的有关易感基因进行预测分析。

在本次实验中，实验人员采用预测分析的方法对先天性心脏病相关易感基因进行了研究，同时引入蛋白质相互作用网络，对多种因素进行了较为全面的分析研究。重点对蛋白质之间如何通过相互作用形成分子间调控网络进行了研究。最后研究人员对实验过程及相关数据进行了回顾性的整理，最后得出7个候选基因与先天性心脏病的发生有着十分紧密的联系。从而我们可以得出结论，在对先天性心脏病进行诊断、、治疗、研究的时候，可以从相关易感基因着手，扩大研究范围和视野，这样有利于更深入地对先天性心脏病的发生进行研究。对这7个易感基因与已知易感基因的相互网络关系进行更深入的探索研究可以更深层次的了解先天性心脏病产生的原因，有望为产前诊断及治疗先天性心脏病提供一条新的可能途径。

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