马钱子毒性及制剂技术减毒增效方法研究进展

郭 盼 ，李新悦 ，张 兵 ，卢 鹏 ，李佳玮 ，刘志东

马钱子是马钱子科马钱子属植物马钱（Strychnosnux-vomica L.）及马钱科马钱子属植物云南马钱（Strychnos pierriana A.W.Hill.）的干燥成熟种子，主要分布于热带、亚热带地区，又称马前子、车里马钱、番木鳖、苦实牵机药等。马钱子作为中药始载于《本草纲目·卷十八》，后为历版《中国药典》所收载。本品味苦、性温、有大毒，归肝、脾二经，具有通络止痛，散结消肿，花香健胃之效。马钱子炮制后可入药，临床上常用于治疗痈疽肿痛、类风湿性关节痛、风湿顽痹、麻木瘫痪、小儿麻痹后遗症、跌扑损伤、食欲不振等。因其有大毒，治疗剂量接近中毒剂量，安全范围较小，临床应用时，剂量过小不能到达应用疗效，剂量稍大则易出现中毒反应，许多医生因此避之不用，极大限制了其临床应用[1]。

1 马钱子的化学成分

现代研究表明马钱子含有多种生物碱，主要成分为士的宁（即番木鳖碱）和马钱子碱，其中士的宁为本品的主要成分，占总生物碱的30%-50%，其次还含有少量番木鳖碱氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、β－可鲁勃宁、16－羟基－α－可鲁勃宁、伪番木鳖碱、伪马钱子碱、异番木鳖碱、异马钱子碱、异马钱子碱氮氧化物、异番木鳖碱氮氧化物、2-羟基-3-甲氧基番木鳖碱等，其中后4种生物碱成分是在炮制过程中转化而来[2-3]。

其他非生物碱类成分有双吲哚类、β-卡波林类、萜类、甾体及其苷类以及有机酸类等，豆甾醇-3-0-葡萄糖苷、包括马钱苷、5，6－羊齿烯醇、熊果酸、绿原酸等，此外还含有脂肪油和蛋白质等[4]。

2 马钱子药理作用

2.1 对中枢神经系统作用 士的宁作为马钱子的主要成分之一，对整个中枢神经系统都具有一定的刺激兴奋作用，刺激的过程主要从脊髓反射开始。脊髓对士的宁具有高度敏感性，治疗剂量下可使神经冲动在脊髓中传导易化，缩短反射时间，增大反射强度，继而兴奋延续至呼吸中枢以及血管的运动中枢，并且提高大脑皮层感觉中枢神经的功能，还能刺激兴奋迷走神经[5]。士的宁小剂量时能加强皮质的兴奋过程，还可以提高听觉、视觉、味觉、触觉等感觉器官的功能，可用于促进处于抑制状态的患者苏醒，但是其用量不能超过所允许的使用量，否则会出现短暂兴奋之后则会产生超限抑制状态使患者出现中毒状态。

2.2 镇痛作用 古代中医发现马钱子在中枢镇痛上的作用，现代医学为探究其镇痛机制进行了大量的实验，研究认为马钱子碱主要通过增加脑部脑啡肽含量和单胺类神经递质的含量来发挥镇痛作用，经由中枢和外周两种途径实现。马钱子碱和另一种常用强效镇痛药吗啡一样，单用都易产生镇痛耐受性，研究发现将两者联合用药可明显推迟吗啡的镇痛耐受时间，并且马钱子碱不具有成瘾性，能有效地对吗啡的成瘾性进行控制[6－7]。

2.3 抗炎免疫作用 马钱子对非特异性免疫具有明显抑制作用，临床常用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等疾病，在免疫性疾病中应用广泛。有研究证实了马钱子碱和去氧马钱子碱具有抗炎镇痛的功效，对于炎症渗出物的吸收具有较强的促进作用，可以有效地抑制炎症，对于淋巴细胞增殖及功能性改变具有较好的恢复作用，无论是早期炎症、后期继发性损害还是迟发超敏反应均有明显抑制作用，但对于正常机体的免疫功能没有显著影响[8－9]。

2.4 抗肿瘤作用 马钱子可以用于肝癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌等多种常见肿瘤的治疗，对其抗肿瘤作用机制进行的研究表明，抗肿瘤作用可能是通过抑制肿瘤细胞的蛋白质合成过程来实现。马钱子中的士的宁、马钱子碱和马钱子碱氮氧化物在体外细胞实验中对肿瘤细胞株的生长和形态损伤均表现出较好的抑制作用，在体内研究中也发现马钱子的水提物对小鼠H22、S180等移植性实体瘤的生长具有显著的抑制作用，同时未出现化疗药物常见的不良反应，对机体的造血、免疫系统和肝、肾等免疫器官未表现出明显损害[10－11]。

2.5 对心血管系统作用 马钱子碱对心律失常有一定对抗作用，通过对心肌离子通道的阻断作用实现，这种阻断作用表现出浓度依赖性，低浓度时以阻断钾离子（K+）通道为主，高浓度时对钙离子（Ca2+）、钠离子（Na+）通道发挥阻断作用[12－13]。异马钱子碱氮氧化物和异马钱子碱能激动心肌细胞的Ca2+通道，延长通道开放时间，增加开放概率，但对通过每种离子通道的离子流幅值无明显影响，同时还能明显消除由黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶引起的破坏心肌细胞肌丝和线粒体等超微结构的作用，对心肌细胞具有一定的保护作用[14－15]。在与阿司匹林的对比实验中发现，马钱子碱氮氧化物能够一定程度抑制血液中血小板的聚集，阻碍血栓形成，此方面作用与阿司匹林相似，甚至优于阿司匹林[16]。

3 马钱子毒性

3.1 毒性作用 马钱子具有较大毒性，现代药理研究表明其中主要药效成分士的宁和马钱子碱同时也是主要毒性成分。相比于士的宁，马钱子碱的毒性较小，两者的小鼠灌胃LD50分别为3.27 mg/kg和233 mg/kg，腹腔注射LD50分别为1.53 mg/kg和69 mg/kg[17]。成人口服士的宁5～10 mg即可出现中毒症状，30 mg以上可致死亡，小儿5 mg也可致死，生马钱子单次摄入量超过7 g，即可致死亡。

3.2 毒性机制

3.2.1 对中枢神经系统的毒性 士的宁可通过血脑屏障，达到中毒剂量时可破坏脊髓中枢的交互抑制过程，阻断甘氨酸受体激活使齿状回神经元过度兴奋，导致癫痫发作，此外还可以提高延髓血管运动中枢、呼吸中枢和咳嗽中枢的兴奋性。早期中毒症状为头痛、头晕、恶心、焦虑、轻度抽搐等，重度患者出现全身抽搐、吞咽和呼吸困难、牙关紧闭、角弓反张等症状，中毒期间患者意识清醒，极为痛苦[18－20]。

3.2.2 对泌尿系统的毒性 马钱子可对延髓血管运动中枢产生兴奋作用，增加血管平滑肌张力，使小动脉收缩、血压上升，肾小管上皮因缺氧、缺血而坏死，从而产生肾毒性，造成肾功能损伤、尿失禁、血尿等症状[21]。

3.2.3 对其他系统的毒性 马钱子可对消化系统、心血管系统、呼吸系统产生毒性，士的宁通过阻碍胆碱酯酶对乙酰胆碱的破坏，增强肠蠕动，从而导致腹痛腹泻等症状；还可产生室性心动过速，心肌酶升高，肌肉严重痉挛，心脏骤停等严重后果；呼吸急促、呼吸困难、胸闷等症状也有发生[22]。

4 制剂技术减毒增效的方法

为了保证马钱子临床应用的安全有效，减毒增效成为了研究重点，关于这方面的研究主要集中在规范炮制、合理配伍、制剂技术改进等3方面。炮制方法有砂烫、油炸、爆压、烘烤、微波、麻黄炙、发酵、绿豆煮、醋泡等。配伍减毒增效的方法如配伍地黄、甘草、白芍、赤芍、肉桂、桂枝、苏木、地龙、洋金花等。制剂技术包括超细粉体技术、微乳、凝胶、脂质体、纳米粒等[23－24]。其中，新制剂技术的应用具有控制血药浓度、减轻不良反应的优势，同时提高药物的生物利用度，患者使用方便、顺应性强，得到了众多关注和研究，为马钱子减毒增效开辟了新的途径。

4.1 纳米制剂

4.1.1 脂质体 脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内形成微型小囊。由于脂质体在生物体内可降解，无毒性、无免疫原性，作为药物载体，其具有靶向性，能够减少药物给药剂量、降低毒性、减少不良反应等，脂质体具有较高的细胞亲和性，可增加被包封药物的透过能力，延长消除时间，起到缓释长效作用。马钱子碱具有抗肿瘤作用，将其制备成脂质体使制剂具有靶向性，能够降低给药剂量并提高药效部位的药物浓度，减轻对机体的系统性毒性，是对马钱子减毒增效的有效途径。

温思菁等[25]采用硫酸铵梯度法制备马钱子总碱脂质体，以泊洛沙姆407为基质制备成脂质体凝胶，马钱子碱和士的宁的包封率高，体外透皮实验显示，马钱子总碱脂质体凝胶能缓慢透过小鼠皮肤，且皮肤滞留量大于普通凝胶组，说明脂质体是马钱子总碱经皮吸收的理想载体。瞿叶清等[26－27]用二硬脂酰乙醇胺－聚乙二醇2000对脂质体进行修饰，制备了马钱子总生物碱隐形脂质体，考察了磷脂组成对静脉注射后马钱子碱在体内分布的影响，并对抗肿瘤作用进行评价，相同剂量的马钱子碱溶液、普通脂质体和隐形脂质体的抑瘤率分别为28.64%、57%和71.36%。彭佩等[28]采用硫酸铵梯度法制备了马钱子总生物碱隐形脂质体，并考察比较了大豆磷脂、氢化大豆磷脂、复合磷脂这3种不同磷脂与马钱子总生物碱溶液组成隐形脂质体的抗肿瘤效果，结果表明复合磷脂脂质体作为马钱子总生物碱的载体，能显著提高药物进入肝癌细胞的摄取量，增强体外抗肿瘤效果。王咏等[29]采用具有隐形及靶向肿瘤组织功能的NGR多肽衍生物对马钱子碱脂质体进行修饰，药动学结果显示，脂质体组AUC是溶液组的5～6倍，与普通隐形脂质体组相比，NGR多肽衍生物修饰的脂质体组MRT显著延长。何超芹等[30]以氢化大豆磷脂和二棕榈酰磷脂酰胆碱为复合磷脂，采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了马钱子总生物碱复合磷脂脂质体、温敏脂质体和常规脂质体，比较了3种脂质体在不同温度下释放行为的差别，结果表明，马钱子总生物碱复合磷脂脂质体具有更好的温敏释放行为。刘陶世等[31]采用硫酸铵梯度法和微滤膜挤出法制备马钱子碱脂质体并优化了工艺参数。王琳等[32]采用乙醇注入式硫酸铵梯度法制备马钱子碱长循环脂质体，用聚乙二醇修饰脂质体膜，包封率高，稳定性良好，体外表现出缓释效果。张路等[33－34]采用薄膜超声分散法制备了纳米级马钱子碱脂质体，并对其透皮性能进行考察，发现相比于乳膏剂，马钱子碱脂质体能明显降低皮肤渗透速度并基本保持较慢的速率恒速释药，累积渗透量较高，在皮肤层中药物贮存量较高。邓旭坤等[35]比较了马钱子碱及其脂质体的抗肿瘤作用，发现两者均能显著抑制S180和Heps实体瘤模型荷瘤小鼠肿瘤生长，且脂质体抗肿瘤作用较马钱子碱更为显著。肖璐[36]设计合成了在体内具有长循环特性的马钱子碱脂质体，并用甘草次酸进行修饰，肝实质细胞表面存在的甘草次酸受体能与配体结合，达到主动靶向作用。药动学结果显示修饰的马钱子碱脂质体能够显著提高体内的驻留时间，并能提高在肝实质细胞的浓集，组织分布实验和活体成像研究均显示马钱子碱脂质体在肝中分布的浓度显著高于其他组织，且脑中分布明显减少，可以降低药物在中枢神经的毒性，实现减毒增效的目的。

4.1.2 固体脂质纳米粒 苑娟等[37]采用乳化蒸发－低温固化法制备制了马钱子碱固体脂质纳米粒，并优化其处方组成。陈娟等[38－39]采用去溶剂化－化学交联法制备了马钱子碱白蛋白纳米粒，制剂在体外药物释放速率在24 h内持续稳定，具有缓释作用，后续研究中通过透明质酸的包裹，实现了制剂的靶向性，提高了制剂在关节腔中的分布，降低全身毒副作用。宋金春等[40]以乳化蒸发－低温固化法制备马钱子碱固体脂质纳米粒，制剂粒径分布窄，稳定性好，为开发马钱子碱低毒长效的制剂奠定了实验基础。管庆霞等采用乳化蒸发法制备马钱子碱固体脂质纳米粒，体外释药结果显示其具有良好的缓释作用，该给药系统能显著提高马钱子碱对抗肿瘤细胞的活性，且具有增加药物被细胞摄取的能力，在体内实验中能提高药物在小鼠肝组织中的分布，具有较明显的肝靶向性[41－42]。郭雪莹[43]采用乳化蒸发法制备士的宁固体脂质纳米粒，采用动态膜分析法模拟人体内部环境，考察其体外释药特性，结果表明制剂具有一定的缓释作用，同时在小鼠体内组织分布学研究中发现，制剂对肝脏器官具有靶向性，士的宁固体脂质纳米粒不仅提高了药物的生物利用度，降低了毒副作用，还使其具有了缓释效果及靶向特性。

4.1.3 新型高分子材料纳米粒 张刘杰[44]设计了两种新型的多功能壳聚糖衍生物，并构建了智能型马钱子碱多功能纳米药物递释系统，该系统能针对肝组织细胞的表面特性和肿瘤细胞微环境pH的变化发生在体的高度响应，增加了药物在肝组织的蓄积和肝癌细胞的摄取，实现了药物在细胞内的有效传递和线粒体的定位释放，抑制了肿瘤细胞的生长，提高了抗肿瘤效果，降低了有毒性中药抗肿瘤有效成分的毒副作用，为线粒体靶点药物提供了安全、高效的载体平台。陈志鹏等[45]以新型高分子材料为载体，采用离子交联法制备载马钱子碱的壳聚糖纳米粒，Hep G2细胞对制剂的摄取明显强于马钱子碱溶液，具有显著的主动转运特征，且摄取量随外源甘草次酸的加入而减少，其摄取途径主要依赖网格蛋白介导的内吞，之后被细胞内化，由实验结果可以看出，马钱子碱壳聚糖纳米粒作为肝细胞靶向的载体，能够显著提高药物进入肝癌细胞的量，实现减毒增效的效果。宋杨[46]设计合成了两种壳聚糖衍生物，一种对溶酶体环境具有pH敏感性，另一种具有溶酶体逃逸功能，并以此两种材料为构筑单元构建了具有隐形、肝细胞靶向、溶酶体逃逸以及线粒体靶向的多功能药物传递系统，其pH敏感桥可以在细胞的溶酶体内环境发生断裂，从而使功能发挥完毕的基团脱落，实现药物传递系统的分级逐次发挥作用，并将此药物传递系统应用于以肝细胞线粒体为作用部位的马钱子碱，体内药动结果显示制剂能够显著提高肝脏靶向性，活体成像实验显示制剂在肝中分布的浓度显著高于其他组织和器官，且在脑中分布明显减少，从而降低了药物对中枢神经的毒性。

4.1.4 微囊 张少孩等[47]以壳聚糖和明胶为囊材，采用复凝聚法制备马钱子碱载药微囊，分散性好，具有较高的包封率。闫雪生等[48]以乙基纤维素为囊材制备了马钱子生物碱微囊，潘洁文等[49]的研究发现微囊中的马钱子碱与士的宁在人工胃液中具有良好的体外缓释效果，可降低马钱子生物碱的释放速率，提高安全性。

4.2 外用制剂

4.2.1 贴膏剂 陈军等[50-51]采用羟丙基-β-环糊精对马钱子碱进行包合，制备了马钱子碱包合物贴膏剂，相比于马钱子碱贴膏剂，载马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物贴膏剂体外透皮速率平稳，累积透率量高，羟丙基-β-环糊精的加入实现了对药物的控释作用，有助于产生持续平稳的血药浓度。

4.2.2 巴布膏剂 巴布膏剂具有透气性好、刺激性小、渗透性强、控缓释效果好、不过敏、绿色环保、不污染衣物等优势。樊轻亚[52]和沈嘉琪[53]等人分别制备了马钱子巴布剂，并对制备工艺进行优化。於滔等考察了氮酮、薄荷醇、DMF和丙二醇等不同促透剂对马钱子巴布剂中马钱子碱、士的宁的体外透皮吸收的影响，筛选了合适的促透剂[54]。郑德俊等[55]以β-环糊精为包合材料制备了马钱子-β-环糊精包合物，再加入卡波姆、明胶、羧甲素纤维素钠、聚乙烯醇、甘油，制备马钱子-β-环糊精巴布剂，动物实验显示制剂具有更强的镇痛抗炎作用，同时也具备良好的安全性。

4.2.3 凝胶剂 朱静娟等[56]利用Box-Behnken响应面法设计优化马钱子凝胶膏剂的基质处方。张卫华等[57]采用pH梯度法制备了马钱子碱囊泡凝胶，并优选了体外透皮促渗剂，结果显示加入3%氮酮的马钱子囊泡凝胶在体外透皮实验中效果较好。陈志鹏等[58]利用壳聚糖-甘油-饱和硼砂溶液为主要材料构建了一种用于关节腔注射、具有缓释作用的壳聚糖反相温敏水凝胶系统，该系统具有一定的缓释效果，生物相容性较高。王绚[59]优化了马钱子总生物碱的制备工艺，以凝胶剂为载体，制备了包载马钱子碱、马钱子总生物碱和优化马钱子总生物碱的3种凝胶剂，并考察3种凝胶剂经皮给药后的小鼠体内药代动力学过程，结果表明优化马钱子总生物碱凝胶剂的生物利用度优于其他两组，并可减轻关节炎模型大鼠的炎症反应和关节肿胀，改善关节功能，更有利于马钱子的减毒增效。

5 结语

传统中药马钱子具有确切的疗效和不可忽视的毒性，随着制剂新技术的不断发展，科研人员开发了许多新型载体，适合的载体可以有效减缓药物的释放和代谢速度，同时延长药物作用时间，提高疗效，增强药物的靶向性及安全性，达到减毒增效的目的，同时也为有毒中药的临床应用提供了有益的借鉴。随着新技术、新剂型的发展，马钱子会有更加广阔的应用前景。

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