亚麻醉剂量氯胺酮预处理对大面积烧伤患者术后镇痛舒芬太尼用量的影响

崔晓凤，韩树海，崔常雷

(吉林大学第一医院 麻醉科，吉林 长春130021)

大面积烧伤患者需多次取皮植皮手术，手术时间长，疼痛剧烈，因此术中应用阿片类镇痛药物的时长和剂量均大于其他手术的平均值[1]。阿片类药物引起的痛觉敏化及急性阿片耐受呈剂量依赖，因此多次手术后易发生痛觉敏化或急性阿片耐受，从而导致术后镇痛阿片类药物用量增加，相应并发症及风险亦随之增加。本研究通过术前给予亚麻醉剂量氯胺酮预处理进而观察对术后镇痛舒芬太尼用药量的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料经吉林大学伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。选择于全身麻醉下行取皮植皮术烧伤患者60例。按照随机双盲的方法将患者分为两组，K(氯胺酮)组和C(对照组)组。排除标准：患者意识障碍；不能完成PCA；术前合并严重心、肺疾病；氯胺酮类药物过敏或精神药物服用史。手术次数小于3次或手术时长小于2 h按实验脱落处理。第二次、第三次手术不再重新分组。实际入选病例43例，男35例，女8例，年龄23-47岁，烧伤面积40%-70%。

1.2麻醉方法两组患者常规术前准备，入室后开放静脉，监护HR、CVP、MAP、SpO2，K组于每次手术麻醉诱导前肌注氯胺酮1 mg/kg，C组注射等量生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑0.3 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg，顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，术中靶控输注舒芬太尼：血浆靶浓度0.15-0.6 ng/ml和异丙酚：血浆靶浓度3-4.5 μg/ml维持麻醉。术后镇痛舒芬太尼130 μg/100 ml，不设背景量，单次剂量2 ml，间隔时间5 min。

1.3监测指标记录每位患者每次术后T1(4 h)、T2(4-12 h)、T3(12-24 h)舒芬太尼总用量，视觉模拟评分(VAS)法加权评估术后1 h，12 h患者、烧伤医生术后镇痛满意度，完全满意为10分，完全不满意为0分，加权比为1∶1。

2 结果

两组患者一般状况包括性别、年龄、体重、烧伤面积、手术时长比较无统计学意义(P>0.05)。两组患者组间比较，K组患者在三次手术的各时间点舒芬太尼用量均小于C组(P<0.01)。组内比较，随着手术次数的增加，K组患者各时间点舒芬太尼用量依然呈增加趋势(P<0.05)。术后各时间点VAS评分两组间无明显差异(P>0.05)，见表1。

3 讨论

烧伤患者多次手术及长时间疼痛刺激，均存在不同程度的痛觉敏化和阿片耐受。文献报道痛觉敏化通常出现在术后2 h，本实验观察到在第二次、第三次手术后舒芬太尼用量增加持续至12 h后，考虑阿片耐受机制参与了疼痛的过程。痛觉敏化和阿片耐受机制较为复杂，但其共同的关键环节是NMDA(N—methyl—D—aspartate，NMDA)受体的激活。NMDA(N—methyl—D—aspartate，NMDA)受体激活是启动胞内级联放大反应，引起伤害性刺激正反馈升高的关键环节[2]。一方面疼痛等伤害性刺激通过激活Aδ、C纤维在脊髓背角大量释放Glu和SP，Glu可直接激活突触后膜的NMDA受体，而SP激活突触后膜的NK-1受体后，通过G蛋白活化PLC，PI水解生成IP3和DG，IP3动员内质网内Ga2+释放，DG进一步激活PKC，PKC转位至细胞膜磷酸化NMDA受体，从而形成正反馈。另一方面还通过NOS激活导致NO产生增多，NO通过弥散作用在细胞外易化NMDA受体，促进Glu释放，从而形成正反馈。另外μ受体类阿片类药物能够直接激活NMDA受体，Hahnenkamp等[3]将人类NMDA受体(NRlA/2A、NRlA/2B)的mRNA注射到非洲爪蛙卵母细胞内令其表达，然后用电压钳技术检测到瑞芬太尼能直接激活人类NMDA受体的表达，从而引起痛觉敏化。

表1 两组患者各时间点VAS评分

氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂，其非竞争性拮抗依赖于与不同受体的结合部位。其作用位点在NMDA受体复合物通道的苯环己哌啶受体部位和蛋白疏水域部位，与前者结合减少通道开放时间，与后者结合降低通道开放频率。Pavlin 等研究证明小剂量的氯胺酮单独注射对痛阈值没有影响，但可抑制或翻转吗啡耐受[4]，Sait等研究发现小剂量氯胺酮可防治术后痛觉过敏的发生[5]。其可能机制包括以下两个方面：一方面氯胺酮能够通过突触前阿片抑制，减少递质释放而抑制向心性传导，减少减弱NMDA受体上扬作用，从而降低中枢敏化。另一方面氯胺酮能够与开放的离子通道结合而降低开放的频率和时长，从而抑制中枢敏化。

单独应用氯胺酮是否能够影响术后痛阈或减少阿片类药物使用量从而起到超前镇痛作用目前尚存在争议。但较为公认的观点认为同阿片类药物合作应用时，氯胺酮能够作为阿片类药物安全有效的辅助性药物而发挥独特的作用。本研究观察到应用小剂量氯胺酮预处理后，三次手术后术后镇痛舒芬太尼用药量均小于对照组，因入选病例手术时长均超过2 h，且作用效果持续至术后24 h，远大于氯胺酮半衰期，故基本排除氯胺酮直接镇痛对实验结果的影响。因此可以认为术前应用小剂量氯胺酮预处理能够减少术后镇痛舒芬太尼使用量，其机理可能与抗痛觉敏化和抗急性阿片耐受有关，这与其NMDA受体拮抗剂的药理特性相一致[6]。然而本研究也观察到随着手术次数的增加，K组患者术后镇痛阿片类药物的使用量仍然呈现增加趋势，这是否提示氯胺酮不能有效抑制急性阿片耐受尚有待进一步研究。

为避免研究的复杂性及伦理问题，本研究没有将氯胺酮对术后认知和精神类影响纳入观察范围，而仅仅将术后镇痛满意度作为观察指标，一方面由于参考相关文献报道，氯胺酮仅在阈下剂量高限时较少见的引起精神类副作用。另一方面本研究有意排除了老年患者，避开了认知障碍高发人群。两组患者术后满意度评分无统计学差别，说明中青年人群应用亚麻醉剂量氯胺酮不会引起患者难以接受的负面反应，以及令烧伤医生难以认可的谵妄、躁动等副作用。老年患者应用氯胺酮预处理的安全性将在今后的研究中进一步探讨。

综上所述，对于多次手术的烧伤患者术前应用亚麻醉剂量氯胺酮预处理，能够减少术后镇痛阿片类药物的应用量，操作简单，安全有效，有助于烧伤患者平稳、舒适度过围术期。

[1]罗高兴,彭毅志,吴 军.成人烧伤疼痛管理指南(2013版) [J].中华烧伤杂志，2013,29(3):225.

[2]Moran TD，Smith PA．Morphine-3beta-D-glucuronide suppresses inhibitory synaptic transmission in rat substantia gelatinosa[J]．J Pharmacol Exp Ther，2002，302：568.

[3]Hahnenkamp K，Nollet J，Van A，et al．Remifentanil Directly activates human N·methyl·d·aspartate receptom expressed in xenopus laevis oocytes[J].Anesthesiology，2004，100：1531.

[4]Pavlin DJ，Horvath KD,Pavlin EG,et al.Preincisional treatment to prevent pain after ambulatory hernis surgery[J].Anesth Analg,2003,97(6)1627.

[5]Sait O，Aoe T，Kozikowski A，et aI．Ketamine and N-acetylaspartyl-glutamate peptidase inhibitor exert analgesia in bone cancer pain[J].Can J Anaesth,2006,53(9):891.

[6]Chu LF,Angst MS,Clark D.Opioid induced hyperalgesia in humans Molecular mechanisms and clinical considerations[J].Clin J Pain,2008,24(6):479.