黄芪治疗湿疹的相关机制探讨

1.贵阳中医学院第二附属医院皮肤科，贵州 贵阳 550003；2.四川省中医药科学院药理毒理研究所/国家中医药管理局中药质量生物学评价重点研究室，四川 成都 610041；3.成都中医药大学外科教研室，四川 成都 610072；4.重庆华森制药有限公司药物研究所，四川 成都 611731；5.贵阳中医学院基础医学院，贵州 贵阳 550025；6.贵阳中医学院实验中心，贵州 贵阳 550002

湿疹是由多种复杂因素引起临床常见的炎症性、过敏性皮肤病，具有表皮及真皮浅层的渗出倾向、瘙痒剧烈、糜烂损害、反复发作等特征，对患者的心理健康和生活质量均造成长期负面影响，且广泛存在于成人和儿童群体，占皮肤科门诊量的15%以上[1-2]。湿疹的病理机制尚未明确，可能与机体免疫因素、过敏原、细菌超抗原、皮肤屏障等方面有关[3]。目前西医主要采用糖皮质激素、抗组胺剂、免疫调节剂、抗菌药等综合对症治疗，虽然短期能够缓解症状，但存在皮肤萎缩、代谢紊乱、色素沉着、激素依赖等各种不良反应，限制了临床上长期和广泛用药[4]。中医药对该病具有显著疗效和较好安全性。黄芪为临床常用的经典补气中药，其有效成分复杂，现代药效作用广泛，包括调节免疫、内分泌系统等方面，在各个系统层面疾病发挥治疗和预防作用[5]。黄芪制剂已被作为临床上较为满意的皮肤科辅助用药，治疗湿疹取得较好的疗效[6]。

1 调节Th1/Th2平衡

湿疹的病理进程属于因内外各方面因素同时引发的IV型超敏反应，体现为朗格汉斯细胞和树突状细胞对初始T细胞的抗原提呈，进而使T细胞发生活化反应，主要包括Th1细胞和Th2细胞的活化，Th1/Th2平衡失调导致效应细胞因子的水平紊乱[7]。人体正常生理状态时，Th1/Th2处于稳态平衡，其中Th1细胞主要分泌IL-2、IL-18及IFN-γ，涉及细胞免疫与IV型超敏反应中的炎症产生，Th2细胞主要通过分泌IL-4、IL-6及IL-10，介导辅助B细胞分化的体液免疫[8]。从临床观察到，湿疹患者的病程中，所属Th2细胞的效应因子表达水平明显增高，同时皮损伴有局部嗜酸性粒细胞浸润[9]。进一步通过对湿疹患者外周血的单核细胞进行培养测定，反映了Th1/Th2处于失衡状态[10]。值得注意的是，IFN-γ与IL-4分别作为Th1、Th2所分泌的效应因子，在功能上表现为促炎、抗炎、自身的促分泌、相互间抑制分泌等拮抗作用，是反映Th1/Th2的重要指标[11]。Th1/Th2平衡漂移学说在业界不断被验证和阐述，是湿疹病理机制中被广泛认可的经典学说。

动物实验表明，运用黄芪干预湿疹大鼠，可有效改善其耳部肿胀，减轻真皮的炎性浸润，同时皮损局部的IFN-γ水平失常得到有效纠正，推测可能是由于提高的IFN-γ水平从而降低IL-4的分泌，使得Th1/Th2朝Th1方向漂移，从而增强细胞免疫，局部炎症反应减弱[12]。另一方面，黄芪甲苷对诱导的哮喘小鼠模型Th2细胞存在明显的抑制功效[13]。在针对过敏性鼻炎哮喘的临床研究中发现，黄芪颗粒治疗组的IFN-γ水平显著较对照组高，而IL-4较低，表现出与对湿疹大鼠一致的Th1/Th2调节作用[14]。综上，黄芪可能通过调节Th1/Th2平衡改善机体免疫水平发挥干预湿疹的功效。

2 调节Th17/Treg平衡

然而Th1/Th2失衡学说无法完全对湿疹发生发展进行全面的解释。最新研究发现，CD4+T细胞除了分化为Th1和Th2外，还存在属于辅助性T淋巴家族的Th17和调节性T细胞(Regulatory cells, Tregs)两类亚群。已有专家在临床观察到，湿疹患者体内的Th17/Treg处于失衡状态[15]。其中湿疹患者外周血的Th17水平显著高于正常人群,相反Treg水平则显著低于正常[16]。Th17是新近发现的CD4+T细胞成员，主要通过合成分泌IL-17、IL-21、IL-22等细胞因子发挥生理作用，与类风湿、银屑病等自身免疫性疾病的病理病机关系密切[17-18]。其中白细胞介素17(IL-17)主要通过作用于内皮、上皮等细胞刺激趋化因子和促炎性因子的表达发挥免疫炎症效应[19]。同时Th17细胞伴有重要的关联因子白细胞介素23(IL-23)，其在诱导和维持Th17细胞的分化和功能性分泌等方面起到重要作用[20]。进一步研究表明，湿疹患者血清IL-17、IL-23明显高于正常，同时皮损部位可检测到IL-23，且主要集中于严重区域及水泡形成处，细胞数目的变化与病情发展的严重程度呈一致性[21-22]。国内诸多临床观察结果与其一致，说明Th17与IL-17、IL-23共同参与湿疹的发病[23-24]。推测是由于IL-17能够刺激皮肤的角质形成细胞分泌多种炎症因子，调节其固有免疫，同时诱导释放趋化因子，增强角质T细胞的毒性和粘附性，进而对T细胞的炎症反应产生放大效应[25]。而IL-23则对Th17分泌IL-17起到调节作用。另一方面，Treg则是机体中的一类免疫应答抑制细胞，以叉头蛋白3(Foxp3)的高表达为特征，对多种Th细胞尤其是Th17产生抑制作用，阻断其免疫应答的反应，发挥重要的机体免疫平衡作用[26]。有研究显示，湿疹患者皮损部位皮肤中Treg细胞缺失，可能是由于其丧失归巢能力，无法正常到达皮损靶部位发挥相应作用，从而造成局部T淋巴细胞反应亢进，皮损出现炎性损伤[27]。此外，Treg细胞与Th17细胞源自于同一原始T细胞分化的不同亚群，而Treg抑制包括Th17细胞在内的多种T细胞免疫反应，因而体内Treg细胞与Th17细胞之间比例的平衡对免疫系统功能影响较大。Th17/Treg失衡可能是湿疹发生发展的重要病理机制。

目前国内外未发现黄芪对Treg方面的研究文献报道。黄芪对Th17的影响观察主要集中在溃疡性结肠炎和病毒性心肌炎方面。在对结肠炎患者的临床研究结果提示，黄芪颗粒可能通过降低IL-17、IL-23水平从而抑制炎症反应，发挥促进肠粘膜修复的功效[28]。另外，黄芪颗粒和黄芪注射液均对病毒性心肌炎患儿血清的Th17及IL-17、IL-23水平存在降低作用[29-30]。进一步实验结果显示，黄芪甲苷可能对IL-17/IL-23信号通路存在一定的抑制作用[31]。综上推测，黄芪可能通过调节Th17/Treg平衡发挥改善湿疹的作用。

3 改善皮肤屏障功能

湿疹是皮肤屏障功能受损性皮肤病，表皮细胞水肿，细胞间隙增大，造成了皮肤“砖墙结构”的不稳定，水分经皮流失增加，另外，浅表血管周围的炎性细胞浸润，皮肤代谢失常，天然保湿因子、脂质和抗炎因子降低，皮肤则更加敏感、干燥而脱屑，从而激发感染。湿疹的皮肤屏障受损和炎症反应是病理进展中的恶性循环[32]。此外，临床上糖皮质激素治疗过程中皮损易感染及停药后的高复发率也可能与皮肤屏障功能有关[33]。皮肤屏障功能的基础结构包括天然保湿因子、脂质层和角质层等，其中角质形成细胞(keratinocytes, KC)是表皮的主要构成部分，也是皮肤屏障功能的关键，其通过自身的物理机械屏障作用和固有免疫应答及分泌相关细胞因子和抗菌肽等参与获得性免疫反应等方式发挥皮肤屏障功能[34]。角质形成细胞的增殖和凋亡稳态失衡是湿疹的重要病理机制[35]，其应激启动的修复机制是湿疹患处表皮和棘层肥厚的主要原因[36]。

在对银屑病的防治研究中发现，黄芪注射液可能通过增殖细胞核抗原(PCNA)对角质形成细胞凋亡方面产生一定影响[37-38]。黄芪甲苷对皮肤角质形成细胞存在天然的保护功效，对紫外线造成的损伤具有减轻和改善影响[39]。深入研究发现，可能是其对DNA损伤信号方面的基因存在明显的抑制表达作用，从而减轻角质形成细胞的老化及恶性转变等情况发生[40]。此外，黄芪多糖能够减弱中波紫外线对人角质形成细胞造成的氧化应激方面损伤[41]。综述推测，黄芪可能通过保护角质形成细胞改善皮肤屏障功能发挥治疗湿疹的功效。

4 抑制金黄色葡萄球菌定植

除机体自身的免疫紊乱外，外界真菌、细菌等病原微生物感染也和湿疹的发生发展密切相关[42]。其中金黄色葡萄球菌是公认的在湿疹中激发皮损的主要因素[43],其检出率达80%～100%,远远高于正常人的5%～30%[44-45]。临床观察发现，金黄色葡萄球菌的定植密度与湿疹的病情程度呈正相关,两者存在相互影响的关系[46]，可被作为湿疹早期诊断和预后评价的参考指标[47]。一方面，湿疹皮损区域的环境由正常的弱酸性转变为有利于金黄色葡萄球菌定植和生长的碱性，同时抑制了皮肤抗微生物肽(AMP)的表达，使皮肤抗外界微生物感染能力减弱[48-49]。另一方面，金黄色葡萄球菌自身成分或释放的外毒素作为变应原，介导IgE引发IV型超敏反应[50]。据报导，患者血清抗金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA)和SEB IgE水平越高病情越严重[51]。因此，病原微生物定植与自身免疫紊乱之间存在相互协同的关系，是湿疹病情发展的重要影响因素，抑制病原微生物定植是治疗湿疹不可或缺的手段。

黄芪具有抑制金黄色葡萄球菌的成分[52]。药学实验显示，黄芪提取物与酵母菌发酵液均在体内外对金黄色葡萄球菌有抑制作用[53-54]。黄芪多糖在一定浓度范围内存在对金黄色葡萄球菌的抑制效果[55]。综上推测，黄芪可能通过抑制金黄色葡萄球菌等微生物在湿疹皮损的定植和感染发挥影响

5 总结与展望

湿疹是皮肤科常见疾病，因其具有瘙痒剧烈、反复发作等特征，对患者生活质量造成长期影响，为社会造成巨大的发展负担。目前对湿疹发生发展的认识主要集中于机体免疫系统紊乱方面，尚未形成系统性认识。中药黄芪制剂临床运用广泛，皮肤科亦将其作为理想的辅助用药，黄芪治疗湿疹收效良好，且未见明显的不良作用。黄芪现代药理研究发现，其有效活性成分涉及免疫、内分泌、心血管等各个方面。本文在大量整理文献基础上，从黄芪对T淋巴细胞的调节，对角质形成细胞的保护，抑制病原微生物定植等方面探讨黄芪防治湿疹的作用机制。然而湿疹各方面的机制通路可能存在互为因果、相互影响的复杂关系。黄芪有效活性成分繁多，活性物质之间可能存在的反应对湿疹的药效产生额外影响。此外，黄芪临床剂型种类较多，且用药浓度尚未得到统一。因此，黄芪治疗湿疹仍有待进一步深入观察和实验研究，其科学依据有待充实。