蜱媒传染病相关病原体混合感染

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自上世纪80年代以来，在中国大陆地区出现了33种新发的蜱媒传播病原体，这其中包括8种斑点热群立克次体(spottedfevergrouprickettsiae, SFGR)，7种无形体(Anaplasma)，6种伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi sensu lato)，11种巴贝西虫(Babesia)和发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(severfeverwiththrombocytopeniasyndromevirus, SFTSV)[1]。8种斑点热群立克次体中已有4种在大陆被报道有感染病例，包括黑龙江立克次体(Rickettsiaheilongjiangiensis)，新塔拉塞维奇立克次体(CandidatusRickettsia tarasevichiae, CRT)，西伯利亚立克次体BJ-90(Rickettsiasibiricasp BJ-90)以及拉乌尔立克次体(Rickettsiaraoultii)，其中新塔拉塞维奇立克次体被发现可以与发热伴血小板减少综合征病毒发生混合感染[2]。混合感染的出现被认为是由于蜱虫可以携带和传播多种病原体，并且在完成其整个生长过程需要更换不同的宿主，因此，很容易从不同的宿主中获得不同的病原体。当人体被携带不同病原体的蜱虫或者先后被携带不同病原体的蜱虫叮咬后，就会引起病原体的混合感染。由于混合感染与单一病原体感染的临床表现没有明显的差别，因此很容易被临床内科医生所忽视，然混合感染较单一感染相比，混合感染临床表现更加复杂，更容易引起严重的并发症，并且出现过死亡病例。下面就从蜱媒病原体混合感染的种类，临床表现以及相应的治疗原则3各方面进行详细综述。

1 蜱媒传染病相关病原体混合感染分类

1.1无形体与巴贝西原虫混合感染 目前在中国确认的无形体有5种，包括噬吞噬细胞无形体(Anaplasmaphagocytophilum)、山羊无形体(Anaplasmacapra)、牛无形体(Anaplasma.bovis)、绵阳无形体(Anaplasma.ovis)和扁平无形体(Anaplasmaplatys)[2]。其中噬吞噬细胞无形体被认为是分布最广，感染蜱种类最多的无形体。噬吞噬细胞无形体感染引起的人粒细胞无形体病(human granulocytic anaplasmosis, HGA)最早报道于美国[3]。2006年10月，在中国安徽首次报道了人粒细胞无形体院内传播感染[4]，随后在黑龙江、吉林、北京、山东、云南等地相继报道HGA病例，在中国，全沟硬蜱(Ixodespersulcatus)是携带噬吞噬细胞无形体的主要媒介。有文献报道我国的农村地区HGA的发病率要高于城镇地区[5]，推测主要是由于地理环境的差异导致蜱虫的分布差异，因此，蜱虫的地理分布在一定程度上影响了HGA在中国的流行分布状况[6]，使其更多地在中国的东北林区、西南地区等植被覆盖率高的地域流行。HGA的临床表现主要包括发热、胃肠道症状、肌肉及关节痛[2]，少数的患者可能出现多个脏器的功能损害。

已报道的在中国大陆出现的引起人群感染的巴贝西原虫种类包括：微小巴贝西原虫(Babesiamicroti)、分歧巴贝西虫(Babesiadivergens)和猎户巴贝西虫(Babesiavenatorum)。巴贝西虫病是由一种属于巴贝西虫属的原生动物寄生虫引起的。中国东北地区主要的蜱虫为全沟硬蜱，该蜱虫主要携带的巴贝西虫种类为微小巴贝西原虫。此外，微小巴贝西原虫的自然疫源地还有广西、浙江、台湾等地[7]。巴贝西原虫感染机体后引起的临床表现与疟疾的临床表现类似，间歇发热、脾大、黄疸及溶血。并且，巴贝西原虫与疟原虫存在混合感染，由于混合感染病例的临床表现与疟疾的临床表现高度相似，很容易忽略掉巴贝西原虫的感染[8]。

1.1.1噬吞噬细胞无形体与微小巴贝西虫混合感染 Sytykiewicz[9]等人报道了波兰地区噬吞噬细胞无形体与微小巴贝西虫在篦子硬蜱中的混合感染，并且证明了篦子硬蜱对这两种病原体在不同栖息地之间的传播扮演了重要的角色。同时，其数据显示雌性的成虫要比蛹或者雄性成虫更容易同时携带多种病原体。巴贝西虫和噬吞噬细胞无形体混合感染后常见的临床表现为流感样症状[10]。

1.1.2噬吞噬细胞无形体与分歧巴贝西虫混合感染 中国的内蒙古地区主要存在的蜱虫为牧场蜱(Dermacentor nuttlllia),该蜱虫主要携带的病原体为分歧巴贝西虫[7]。Purnell等人1976年在牛的体内发现了噬吞噬细胞无形体和分歧巴贝西虫混合感染，并且，他们发现如果两种病原体同时感染，噬吞噬细胞无形体会抑制分歧巴贝西虫的传染，然而，如果分歧巴贝西虫比噬吞噬细胞无形体感染晚了几周的话，巴贝西虫引起的病情就会加重[11]。泰勒[12]等人发现在混合感染的情况下，噬吞噬细胞无形体的感染往往先于分歧巴贝西原虫发生，可能的解释是几周前感染的噬吞噬细胞无形体使牛的免疫系统变得更容易受到巴贝西原虫的感染。Dumler[13]等人表示噬吞噬细胞无形体通过减少脊椎动物粒细胞的活性和寿命来降低机体的免疫防御功能，从而为巴贝西虫的感染创造的条件。相关实验也证实了噬吞噬细胞无形体确实能够增加巴贝西原虫的感染几率[14]。

1.2伯氏疏螺旋体与巴贝西虫的混合感染 莱姆病(Lymedisease)是由伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferisensulato)感染引起的疾病，是世界范围内最常见的通过蜱传播的疾病[15]，多种蜱虫可以携带伯氏疏螺旋体，中国的莱姆病分布范围广，并且疫区主要集中在林区。东北林区主要是全沟硬蜱，南方的林区主要分布的为二棘血蜱和粒形硬蜱[16]。莱姆病最典型的临床特征为皮肤出现游走性红斑，继而出现神经、心脏或者关节的病变。伯氏疏螺旋体和巴贝西虫混合感染后比较容易出现的症状是游走性红斑、流感样症状、贫血和血小板减少，临床症状多样，病情持续时间较长且病情较重。1983年，在美国的纽约确诊了第一例伯氏疏螺旋体与巴贝西原虫混合感染的病例，该病例临床表现为反复发热，游走性红斑等症状。Krause等人在美国的罗得岛州和康涅狄格州开展了一个为期4年(1997-2000)的前瞻性研究，他们对在夏季发病并且临床表现为游走性红斑或者流感样症状的病人进行抽血采样，对血样采用PCR的方法进行检测，在192位病例中发现了75(39%)例存在着病原体的混合感染，这75例患者中有61例为伯氏疏螺旋体与巴贝西虫的混合感染，混合感染率达到了81%。这些研究表明，伯氏疏螺旋体与巴贝西虫的混合感染在人群中是非常普遍的。

1.3森林脑炎病毒与伯氏疏螺旋体的混合感染 中国在1943年报道了第一例森林脑炎(tick-borne encephalitis)患者，在该患者大脑中发现的森林脑炎病毒与在全沟硬蜱(Ixdoespersulcatus)中发现的森林脑炎病毒系同一种病毒。目前，主要在中国的东北、西北以及云南等森林地区发现了蜱传森林脑炎的病例，并且患者大多是林区工作者。与森林脑炎复合感染的病例报道较少。

1.3.1森林脑炎病毒与伯氏疏螺旋体混合感染的临床表现 在法国东部地区，发现并报道了森林脑炎病毒与伯氏疏螺旋体混合感染的病例[17]。该病例临床表现为发热，疲劳和头痛，并未出现典型森林脑炎病毒感染的临床表现。实验室检查提示血小板、白细胞减少，转氨酶升高。同时该病例未表现出与森林脑炎相应的神经系统症状，也未出现莱姆病典型的游走性红斑，临床表现不典型。

1.4伯氏疏螺旋体与无形体混合感染，伯氏疏螺旋体、无形体和巴贝西虫的混合感染 Krause等人同时在混合感染的病例中还发现了伯氏疏螺旋体与噬吞噬细胞无形体的混合感染(7/75)以及伯氏疏螺旋体、无形体病和巴贝西虫的三者的混合感染(4/75)。由于地区、人种、蜱种存在差异，因此影响病原体混合感染的因素也是复杂多样。

1.4.1伯氏疏螺旋体与无形体及巴贝西虫混合感染的临床表现 不表现为游走性红斑的莱姆病患者中只有10%表现出了流感样症状(流感样症状主要包括了发热、寒战、出汗、头痛、恶心和乏力)，但感染巴贝西虫或无形体的患者都会出现流感症状。实验室检查方面，莱姆病的病人和无形体的病人转氨酶的指标都会出现升高。混合感染其他病原体(不包括巴贝西虫和无形体)的莱姆病患者会出现典型的游走性红斑，这种出现典型临床表现的比较容易诊断。当莱姆病的患者流感样症状加重，病程延长时，高度提示患者同时存在无形体的感染。对于临床表现不典型的患者，需要临床医生给予足够的重视。因为诊断延误和巴贝西虫治疗方案不明确的原因，比较容易出现混合感染患者临床症状持续时间延长，大多数病人病情都会持续3个月以上[18]。

1.5斑点热群立克次体与新布尼亚病毒的混合感染 自上世纪80年代以来，中国大陆总共发现了8种斑点热群立克次体，主要分布在北纬36度以北的地区[1]，其中黑龙江立克次体，西伯利亚立克次体BJ-90，新塔拉塞维奇立克次体，拉乌尔立克次体在中国已经有感染病例报道[1]，在中国的东北林区和海南省报道了34例感染黑龙江立克次体的病例[19]。新塔拉塞维奇立克次体因其进化位置与非致病的立克次体较近，所以长期以来一直被认为没有致病性[2]。 直到2013年，在中国东北黑龙江省通过分子检测和序列测定确定了5例新塔拉塞维奇立克次体感染病例[20]，之后在河南信阳地区也发现了新塔拉塞维奇立克次体感染病例，其临床症状表现与发热伴血小板减少综合征相似。发热伴血小板减少综合征(sever fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是由新型布尼亚病毒引起的急性传染病，可以通过蜱虫叮咬和接触患者血液传播，蜱为发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)的重要传播媒介，因此其发病时间与蜱虫的活动有很大的相关性。导致发病的可能危险因素包括饲养或者接触牲畜、家中存在老鼠、有可能接触野生动物、直接或间接接触蜱虫[21]。发热伴血小板减少综合征的发病时间主要集中在每年的3月份到11月份，其中5-8月为高峰期。在中国的东北和中部省份，发现并报道了发热伴血小板减少综合征，对湖北、山东、河南等省份的家养牲畜(羊、猪、牛、猪等)进行血血清学检测，发现了SFTSV。通过积极地检测和调查，一位42岁的河南男子确诊感染发热伴血小板减少综合征[23]，并且随后在韩国、日本地中海附近的地区及美国也相继报道了SFTSV人感染病例。携带SFTSV的蜱虫主要为长角血蜱，长角血蜱在中国分布广泛[22]。通过监测发现长角血蜱作为候鸟的主要寄生虫使得候鸟成为了SFTSV远距离传播的重要载体，这说明SFTSV已经在自然界广泛传播[24-25]。发热伴血小板减少综合征主要的临床症状为发热、乏力、消化道症状和肌痛，最常见的体征为咽部充血，缺乏特异的临床症状，实验室检查常见血小板减少和白细胞减少。大多数患者会出现肝肾器官功能的损害，表现为转氨酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶的升高，可见蛋白尿、血尿。少数病情严重的患者可因休克、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血等多脏器的功能衰竭而死亡，大多数患者的预后良好。SFTSV抗体阳性率在不同年龄组之间没有明显差别，但发热伴血小板减少综合征住院的患者年龄普遍都在50岁以上，并且死亡病例大多发生在50岁以上的患者，这点提示我们年龄和机体免疫状况是引起疾病感染和产生严重临床症状的危险因素[24]。

1.5.1斑点热群立克次体与发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒混合感染的临床表现 中国大陆地区报道的斑点热群立克次体感染病例主要分布在中国的黑龙江省和吉林省。Lu等人[26]在研究感染SFTSV的患者中发现了新塔拉塞维奇立克次体感染，并且还发现了SFTSV与新塔拉塞维奇立克次体(CRT)的混合感染。对823例SFTS患者进行血清学检测，其中77例被检测为同时感染了SFTSV和CRT，其余746例均为SFTSV感染。对比分析混合感染组与单一病原体感染组的实验室检查指标和临床表现，SFTSV与CRT混合感染的患者病程要更长，血小板、转氨酶、乳酸脱氢酶等实验室指标恢复正常的时间更长，并且在混合感染的病人中出现了死亡病例[27]。因此，在临床工作中，对于感染SFTSV的患者，我们需要将混合感染CRT列在鉴别诊断中，尽早采取对症治疗措施，避免更加严重的结局发生。

2 愿 望

当今中国人口流动速度加快，活动范围的扩大，越来越多的旅游者进入蜱媒传染病相关病原体的自然疫源地，从而成为感染相关病原体的人群。在中国地区，蜱媒传染病相关病原体的自然疫源地存在很大程度上的重叠，重叠程度最高的地区主要为中国边境地区，包括东北、内蒙古、新疆、西南和东南地区。但是目前大家对蜱媒传染病的认识不足，对于常见的蜱媒病原体种类及其自然疫源地不了解，加之蜱媒病原体的宿主种类多，引起机体的临床表现不典型，并且实验室确诊需要的时间较长且大多数的医院并没有必要的检验设备，很容易对感染蜱媒传染病相关病原体的患者造成漏诊及误诊，错过最佳的治疗时期，造成严重的并发症甚至死亡。临床医生特别是传染科医生在面对临床表现为流感样症状、贫血或者血小板减少的病人时，需要提高警惕，详细询问其有无蜱虫叮咬史及野外活动史，一旦高度怀疑感染了蜱媒传染病相关病原体，需要尽快给予对症治疗，一般常规给予四环素类抗生素，大多数患者的预后都是比较乐观的。

对于给予对症药物治疗后，临床症状未减轻，病程延长，实验室指标恢复较慢甚至出现了其它并发症的患者，医生首先需要考虑到的就是患者存在蜱媒病原体混合感染的情况。根据既往的文献报道，蜱媒病原体混合感染如果不及时给予相关对症治疗，往往会造成病情的加重，影响患者的预后。

当前对于蜱媒传染病的研究已经有了很大的进步，但是在复合感染方面的进展相对缓慢，对于多种蜱媒病原体之间相互作用的机制不了解。本篇综述通过列举相应的病原体复合感染的种类及其临床表现，希望临床医生在诊治患者的过程中，能够对蜱媒病原体的混合感染给予足够的重视，对于常见的混合感染的种类能够做到及时地进行相关排查和临床用药治疗，避免更加严重并发症的发生。