维生素A与反复呼吸道感染研究

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(牡丹江医学院附属红旗医院儿科，黑龙江 牡丹江 157000)

呼吸道感染(respiratory tract infections，RTIS)是全球儿科临床最常见的疾病之一，特别是在中低收入的发展中国家，是导致儿童高发病率和高死亡率的主要原因[1]。反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RRTIS)又称复发性呼吸道感染，通常延长恢复期，导致严重的并发症，如自身免疫性疾病、败血症等，给患儿家庭及社会带来沉重的心理及经济负担，如学生旷课、增加住院期限及治疗费用[2]。维生素A是人体健康所必需的多功能脂溶性化合物，以往对维生素A的研究主要集中于参与视功能及繁殖等方面，目前发现维生素A在维持上皮细胞完整性及损伤后修复、再生，调节机体免疫力等方面也发挥重要作用。研究发现维生素A缺乏与儿童反复呼吸道感染之间存在相关性，可能参与修复呼吸道感染的某些环节，如维持呼吸道上皮细胞的完整性、抗炎、免疫调节等，机制复杂，尚未完全清楚。本研究就维生素A与呼吸道感染的相关研究作一综述。

1维生素A来源及代谢

维生素A(vitamin A，VitA)是维持人体生长发育及正常生命活动所必需的脂溶性微量营养素，维生素A在体内不能自行合成，动植物类食物摄入是维生素A获取的唯一来源，如动物肝脏、蛋类，绿色或红黄色蔬菜等。维生素A根据其活性形式主要分为视黄醇、视黄醛、视黄酸，其中视黄酸又称为全反式视黄酸，是活性最强的成分。视黄酸主要与细胞核内受体即维甲酸受体(RAR)和视黄醇X受体(RXR)结合，分别有α、β、γ三种形式，有维持上皮完整性、调节上皮组织细胞的生长、防止黏膜干燥角化等功能，同时发现维生素A具有免疫调节作用，可能在机体自身修复及抵抗异物入侵等方面具有重要作用，有“抗感染维生素”之称。

2维生素A与呼吸道感染的关系

营养缺乏严重影响人体的免疫功能，导致全身各系统感染，特别在儿童时期呼吸系统感染尤为明显。研究发现维生素A缺乏增加了儿童感染性疾病的发病率和死亡率，一项基于维生素A缺乏与小儿呼吸道感染的相关性研究显示，维生素A亚临床缺乏及可疑性缺乏发生率均显著高于对照组，且免疫球蛋白IgG、IL-1及淋巴细胞计数均显著低于对照组，相关性分析显示，维生素A、IgG、IL-1 及淋巴细胞计数与小儿发生呼吸道感染呈显著负相关[3]。随着经济社会的发展，人们生活水平的提高，我国儿童营养缺乏状况虽得到了明显改善，但在偏远农村、经济欠发达的西部地区，微量营养素的缺乏仍是人们最常见的营养不良性疾病，特别是在儿童及孕产妇中表现尤为突出。近年，维生素A缺乏与呼吸道感染的关系成为人们研究的热点，对中国北方儿童维生素A缺乏与呼吸道感染的病例对照研究显示，反复呼吸道感染组血清维生素A显著降低，维生素A的低血清水平与反复呼吸道感染呈正相关，考虑维生素A的免疫功能在呼吸道感染中发挥重要作用，当血清维生素A浓度达临界值0.30mg/L时，可能不足以防止我国北方儿童的反复呼吸道感染的发生，需要摄入富含维生素A的食物或常规补充剂使血清维生素A水平达正常水平以上，用于呼吸道感染易感人群[4]。Qi 等[5]对儿童呼吸道感染与血清维生素A水平的相关性研究结果显示，病例组儿童血清维生素A水平明显低于对照组，进一步验证了既往研究得出的维生素A缺乏与呼吸道感染相关的结论。Imdad等[6]对维生素A辅助治疗儿童肺炎研究的报道显示，补充维生素A可提高儿童肺炎临床总有效率，缩短发热持续时间、咳嗽持续时间、肺部啰音消失时间、胸片转阴时间、住院时间，并减少呼吸道感染再患病率，且未发现治疗过程中明显不良反应的发生。

3维生素A与肺部发育

肺发育对维生素A水平变化特别敏感，早在1953年Wilson等报道维生素A缺乏可导致肺部发育不全，严重时肺部不能形成原始肺芽。肺发育早期，调节类维生素A信号传导中所需酶类及相关受体都在前肠中得到表达，虽然维生素A缺乏时前肠内胚层肺中没有形成原始肺芽，但肺部祖细胞发育也需维生素A参与，这意味着维生素A不仅有助于形成原始肺芽，而且视黄酸信号传导在肺部祖细胞的发育也是必不可少的。视黄酸指的是维生素A(视黄醇)在细胞内转化而成的化学物质。维生素A(视黄醇)在细胞内转化为视黄酸，与视黄醛(维生素A在脱氢酶作用下氧化产物)共同发挥作用。视黄酸(RA)是维生素A发挥生物活性最强的活性形式，内源性视黄酸协调控制Wnt，TGF-β，Fgf三种途径对原始肺芽的形成，若内源性视黄酸信号传导破坏将导致整个肺部产生的前肠区域的TGF-β信号过度激活，显著抑制肺芽的形成及局部细胞的表达[7]。此外，视黄酸缺乏导致前肠中胚层的Wnt抑制剂DKK1广泛表达。2009年Goss等报道Wnt2/2b信号传导对肺祖细胞的研究发现，DKK1介导抑制Wnt信号有助于进一步下调FGF10的局部表达，影响肺祖细胞初始库扩张和形成肺原基。这些研究将视黄酸确定为平衡前肠中胚层中Wnt和TGF-β活性的关键信号，以控制FGF10的适当水平，促进肺原基形成。此外，Marquez[8]等研究发现产前维生素A信号传导过程受损可影响胎儿发育中气道平滑肌分化程序，进而影响肺发育。

4维生素A与气道疾病

儿童和成人受试者的一些流行病学研究将维生素A状态与气道疾病联系起来。在成年肺中，维生素A缺乏导致呼吸道上皮细胞的显著变化，包括坏死性气管支气管炎和鳞状上皮化生，当维生素A水平恢复正常时，这些变化就会被逆转。早产儿血清维生素A浓度较低，此外，视黄醇结合蛋白对胎儿维生素A的转运非常重要，研究发现早产儿与足月儿相比，视黄醇结合蛋白偏低，提高了早产儿维生素A缺乏可能导致慢性肺病风险的可能性[9-10]。Kiatchoosakun等[11]进行的一系列试验显示，补充维生素A对预防极低出生体重早产儿死亡率和短长期疾病的影响已确定，这些数据分析显示，与对照组相比，用维生素A补充剂治疗的早产儿其氧气使用频率显著减少(P<0.01)，对减少死亡或慢性肺病的趋势也被观测到，在本试验中没有发现补充维生素A产生不良反应。

越来越多的证据表明，胎儿暴露在不利条件下，如营养不良、关键阶段的物理损伤等均可能会留下记忆或整个生命的结构缺陷。这些变化可能会对个体如何应对环境刺激产生影响，从而影响个体对疾病的易感性。少数研究已经提出，胎儿期维生素A状态的改变可能改变成年生活中肺的结构和机械特性。一项基于维生素A缺乏对大鼠产前及后代成年期对肺成熟影响的研究发现，怀孕大鼠中母体轻度维生素A缺乏导致其后代肺部细胞外基质组成的改变，后代小鼠表现出肺部胶原蛋白的增加和弹性蛋白的减少[12]。

对慢性维生素A缺乏人群的研究表明，母体维生素A缺乏对后代肺功能具有负面影响，使其儿童期FEV1、FVC降低，研究结果提示这些影响可以通过在妊娠期间适当补充维生素A预防和缓解[13]。

5维生素A与气道免疫功能

维生素A对人体的特异性和非特异性免疫功能均有调节作用，20世纪80年代初就提出维生素A缺乏可能参与黏膜免疫受损机制。研究发现维生素A可以增强树突状细胞的成熟和功能，如抗原加工和呈递能力，维生素A缺乏动物的脾和骨髓中单核细胞数量明显减少，导致吞噬作用减弱和粘膜免疫反应异常[14]。维生素A缺乏可能在降低巨噬细胞、树突状细胞的吞噬提呈能力，抑制中性粒细胞、上皮细胞合成防御因子、溶菌酶，抑制B、T细胞活化，减少免疫球蛋白合成等方面使气道免疫功能受损。Rudraraju等[15]从人鼻部提取上皮组织，发现鼻上皮细胞可以分泌大量视黄醛脱氢酶及视黄醛脱氢酶结合受体，当呼吸道感染时该酶可将维生素A代谢为视黄酸，促进气道黏膜特异性sIgA产生，在气道黏膜局部免疫反应中发挥重要作用。维生素A缺乏的动物和人由于树突状细胞、肠相关淋巴组织及其他非免疫细胞功能丧失，导致气道中sIgA产生显著减少，从而严重损伤气道局部免疫防疫功能，极大增加了呼吸道感染的风险。感染后气道纤毛粘连、倒伏、摆动功能减弱，严重者纤毛脱落、气道上皮细胞之间缝隙连接增大，更有利于病原体侵袭。

研究报道当维生素A缺乏时，通常表现为体内免疫功能减弱，严重者出现免疫器官萎缩，降低机体抵抗能力，在一些严重疾病中甚至可能导致死亡的发生[16]。正常情况下气道黏膜存在较高数量的免疫细胞，如Th1/Th2、Th17/Treg，处于动态平衡状态，共同防御病原体入侵，而当体内维生素A缺乏时，免疫细胞处于失衡状态，使发挥抗炎作用的细胞因子减少，免疫球蛋白合成降低，给予补充维生素A后，上述免疫学指标均可有不同程度的恢复。同时维生素A通过促进免疫器官的发育，促进B、T细胞增殖活化，进而提高机体免疫力。维生素A对Th1/Th2免疫平衡的影响，使人们认识到维生素A是重要的免疫调节剂，调节Th1/Th2免疫反应向Th2偏倚，发挥抗感染作用。最新研究发现，体内维生素A处于高水平时呼吸道病毒的检测率明显降低，且高表达IFN-γ，低表达IL-28，提示维生素A与具有抗炎活性的因子有关，但该研究没有发现血清维生素A水平与抗病毒/免疫调节基因表达之间有关联[17]。

6展望

总的来说，我们强调了维生素A对肺部发育的重要性，维生素A缺乏症是发展中国家面临的重要公共卫生问题。但补充维生素A的理论预期与临床应用尚有一定差距，理论上维生素A具有抗感染、维持呼吸道上皮完整性及增强免疫力等作用，但临床上给予补充过高剂量维生素A可抑制细胞免疫，降低抗病能力，尚未完全一致证明其有益性。因此，如何更合理的给予维生素A预防反复呼吸道感染成为目前研究的热点，需要我们更深入的研究。