湿热与IgA肾病黏膜免疫缺陷的相关性研究

白雅雯，麻春杰，钱占红，任存霞，荣宝山，丁鑫

(内蒙古医科大学中医学院，内蒙古 呼和浩特 010110)

IgA肾病是世界范围内最常见的肾小球疾病，也是导致终末期肾脏病(End Stage Renal Disease，ESRD)的主要原因，有文献报道称约20%～40%的IgA肾病患者最终进展为ESRD[1]。IgA肾病是免疫病理学诊断名词，其病理表现以IgA为主的免疫复合物在系膜区沉积。临床表现为血尿，伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾功能损害,该病主要累及青壮年。IgA肾病与黏膜免疫关系密切，患者在发病前多有上呼吸道或胃肠道感染的病史，因此认为黏膜免疫缺陷是IgA肾病发病机制中的重要环节。中医学中并无此病名，但根据其临床特征，可归于 “尿血”“水肿”“肾风”等范畴。中医学认为本病主要是由于湿热内蕴，伤及脾肾，灼伤脉络，导致精微外泄、血溢脉外，出现蛋白尿和血尿。本文旨在通过探讨湿热与黏膜免疫缺陷的相关性，进一步阐释IgA肾病的发病机制，为研究中医药治疗IgA肾病的作用靶点提供思路。

1 湿热的含义

湿热的含义广泛且复杂。湿热一言病邪，一言证型。从病邪讲，是指湿邪和热邪相合而形成的一种致病因素。热为阳邪，易耗气伤津，易动血生风，其性炎上；湿为阴邪，易阻气机，易伤阳气，其性重浊趋下。湿邪与热邪相合，如油入面，难解难分，热邪受制于湿邪不能向上而散，湿邪受困于热邪不能向下而解，湿热交蒸，弥漫三焦，阻塞气机，导致病情缠绵难愈。湿热不仅难于治疗还较为常见，朱丹溪在《格致余论·生气通天论章句辩》云：“六气之中，湿热为病，十居八九”[2]。湿邪有内湿、外湿之分，但湿热为病往往是“内外合邪”，感而发病。即患者素体脾胃气虚，水湿不化而内停，复感客邪，从卫表侵袭，内外之邪相合而发病。清代薛生白在《湿热病篇》提到：“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再生，内外相引，故病湿热。此皆先有内伤，再感客邪”[3]。因此，湿热致病内伤是本，外感是标，既有内因又有外因。这也与IgA肾病本虚标实的基本病机相似。从证型来讲，湿热证可见于上中下三焦，临床表现错综复杂。患者可见身热不扬、困倦乏力、胸痞脘闷、腹胀便溏、口苦纳呆、渴不欲饮、尿浑浊或焮热短赤，舌苔黄腻、脉象滑数等。若湿热下注，则见腰酸腰痛、尿频尿赤等症状。

2 IgA肾病湿热证形成的原因及临床特点

IgA肾病临床多见湿热证，且湿热也是其发病、复发和病情进展的主要原因。许多中医肾脏病专家很早就提出湿热郁滞是IgA肾病的主要病机，湿热证是IgA肾病的最常见的证型。著名温病学家赵绍琴教授提出慢性肾炎的“湿热伤血”理论。赵老认为以IgA肾病为主的慢性肾小球肾炎的基本病机为下焦湿热久蕴，不仅气病，而且血分亦受累[4]。湿热久留，深入血分，形成血分伏邪，灼伤络脉，故表现为血尿、蛋白尿。中医肾病专家时振声教授认为，慢性肾炎中湿热之邪，不仅是病理产物，更是促使或导致慢性肾炎久治不愈的新致病因素，因此，清热利湿法必须贯穿治疗的始终[5]。刘宝厚教授认为,现代医学中的感染与中医学中的湿热病机相同，只是中西医从理论上认识有所不同。在IgA肾病过程中，感染是引起肾病加重和复发的主要原因。上焦湿热，常见于急慢性扁桃体炎、上呼吸道感染等；中焦湿热，多见于急慢性胃肠炎；下焦湿热，常见于尿路感染、妇科炎症等，而以上这些都是诱发或加重IgA肾病的原因。肾病患者病情迁延，易反复感染与湿热致病病程较长，湿热蕴蒸缠绵难解的特点相似。因此，刘宝厚教授提出“湿热不除，蛋白难消”的观点[6]。

IgA肾病患者湿热形成的原因有如下几个方面：一是患者素体正气不足，外感邪气，风热邪毒侵袭，湿热相合，导致三焦气化失常，水湿内停，湿热久稽，伤及脾肾，故精微泄露；二是患者长期服用激素或一些补肾助阳药物，助阳化热，与内湿相合，形成湿热；三是水肿患者过用利尿消肿药物，阴津耗损，阳热亢盛，与体内水湿互结，生成湿热。

湿热证是IgA肾病患者最多见的邪实证候，约31.6%的患者存在湿热证，其次是血瘀证(28.9%)[7]。IgA肾病患者湿热证候与病理的相关性研究发现，湿热证组节段性肾小球硬化或黏连占比、肾小球节段病变及间质炎性细胞浸润评分、破坏毛细血管袢活动性病变评分均显著高于非湿热证组；湿热证与上述病理指标评分呈显著正相关，与肾小球球性硬化、肾血管透明变性评分呈显著负相关，提示湿热证是肾损害恶化的危险因素[8]。

3 IgA肾病与黏膜免疫机制

IgA肾病与黏膜免疫关系密切，临床研究发现91.8%的IgA肾病患者存在黏膜免疫异常，其中慢性咽炎占62.3%，慢性肠炎占35.2%，慢性扁桃体炎占32.8%，多数患者存在3项及3项以上黏膜受累症状[9]。目前认为，异常糖基化IgA1的产生是IgA肾病发病的始动环节，而黏膜免疫异常与之密切相关[10]。环境中抗原(细菌或食物等)反复不定期的刺激，导致呼吸道或胃肠道感染所引起的黏膜免疫功能紊乱与IgA1糖基化异常密切相关。在抗原刺激下，IgA由黏膜免疫系统B细胞分泌，参与黏膜免疫。初始B细胞在受到抗原刺激后，可分化为产生抗体的浆细胞和对此特定抗原产生记忆的记忆性B细胞，记忆性B细胞形成后，可分布在黏膜上皮，或进入血液再循环，部分也可沉积在骨髓。在免疫应答过程中，记忆性 B 细胞在较低浓度的抗原刺激下，能够快速产生大量特异性抗体[11]。记忆性 B 细胞在相同抗原多次刺激下被激活，导致黏膜和骨髓分泌过多异常糖基化IgA1，异常糖基化IgA1 沉积在肾小球，引起肾脏损伤。

4 从湿热论治IgA肾病

在IgA肾病的治疗中，从湿热论治、采用清热利湿的治法取得了较好临床疗效。张玉龙教授治疗本病湿热在下焦者以清利为主，常选石韦、白茅根、益母草、白花蛇舌草、车前草、蒲公英等清热利湿解毒药；湿热在上焦皮肤肌表者，常选用麻黄连翘赤小豆汤、五味消毒饮等宣散利湿、清热解毒药；在中焦脾胃者，辨证选用半夏泻心汤、三仁汤、升阳益胃汤、补脾胃泻阴火升阳气汤等[12]。陈以平教授将本病分为急性发作阶段和慢性持续阶段，对于急性发作阶段以下焦湿热为主者，常用小蓟饮子加减。药用淡竹叶、藕节炭、生蒲黄、白术、茯苓、豆蔻仁、六一散、茜草、马鞭草，并重用鲜生地黄、小蓟根等[13]。时振声教授治疗IgA肾病早期以血尿为主，有少量蛋白尿时，认为此时正虚尚不显著、以邪实为主，治疗以祛邪为首务，着重清热解毒，利湿通淋，常用药味有白花蛇舌草、生侧柏叶、马鞭草、大小蓟、益母草、白茅根、石韦[14]。马红珍教授认为湿邪是IgA肾病日久，病变累及其他脏腑，津液输布障碍而产生的病理产物。湿浊内壅，留滞于脏腑经络，阻遏气机，易致病程长期缠绵，迁延不愈。马师在祛除湿邪时特别注意调补脾肾，认为脾气健旺则自能运化水湿，肾气充足则自能化气行水。祛除湿热之邪，马师常用温胆汤、三仁汤加减，湿热渐去，仍注意培补脾肾，防止湿浊内生[15]。周全荣教授治疗IgA肾病急性发作期，症见咽喉肿痛，腰部酸痛，尿色鲜红，舌质红苔黄腻，脉浮数或滑数。药用金银花、半枝莲、茜草、地榆、茯苓、白花蛇舌草、小蓟、白茅根、生薏苡仁、生地黄、生甘草。若湿重者加苍术、藿香、佩兰、车前子；热重者加牡丹皮，栀子，黄柏[16]。近期，一项基于6个临床随机对照试验的系统评价指出，中医清热利湿法可降低IgA肾病患者蛋白尿、血尿，并能提高疗效[17]。

5 小结

由上我们可以看出，在中医病因学方面，各种原因引起的湿热之邪内蕴是IgA肾病发病的重要因素；而从现代医学角度看，黏膜免疫缺陷与IgA肾病的发生和进展密切相关。因此，我们认为IgA肾病黏膜免疫缺陷与湿热有重要关联，湿热可能是IgA肾病黏膜抗原的重要来源。湿热作为抗原，通过一系列免疫应答过程，导致异常糖基化IgA1增多，炎性细胞因子释放增加，循环免疫复合物增多并沉积于肾小球系膜细胞，导致肾损害。清热利湿法在IgA肾病的治疗中取得了良好的疗效，通过清热利湿法调节人体黏膜免疫系统可能是IgA肾病的治疗靶点，但是湿热如何影响炎症因子，以及清热利湿法在黏膜免疫系统的作用环节，仍有待于中西医结合继续探讨。