养心氏片治疗冠心病心绞痛患者临床效果及安全性的Meta分析

2018-01-18朱修乐李益萍王肖龙高俊杰

中国医药导报 2018年28期

朱修乐李益萍王肖龙高俊杰

[摘要] 目的系统评价养心氏片治疗冠心病心绞痛患者的临床效果及安全性。方法数据库包括CNKI、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library等。检索对象包括国内外中英文文献，检索时限自建库至2017年12月。筛选合格研究，进行文献质量评价，运用异质性检验、Meta分析、敏感性分析等方法统计相关数据。结果纳入13项研究，病例总数1435例，文献质量偏低。Meta分析结果显示：与对照组比较，联合应用养心氏片能提高患者心绞痛疗效[OR = 3.93，95%CI（2.51～6.16），P < 0.000 01]、心电图疗效[OR = 2.46，95%CI（1.69～3.59），P < 0.000 01]，显著降低血清中总胆固醇[WMD = 0.76，95%CI（0.23～1.29），P = 0.005]、三酰甘油[WMD = 0.77，95%CI（0.20～1.34），P = 0.008]、低密度脂蛋白[WMD = 1.85，95%CI（1.77～1.92），P < 0.000 01]、超敏C反应蛋白[WMD = 1.23，95%CI（0.25～2.21），P = 0.01]。研究过程中共出现12例胃部不适，大部分研究均未出现明显肝肾功能等生化指标异常情況。结论与单纯应用西药基础治疗比较，养心氏片能进一步提高冠心病心绞痛患者的临床疗效，且安全性较好。

[关键词] 冠心病心绞痛；养心氏片；系统评价；对照研究

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（a）-0120-06

Meta analysis on clinical efficacy and safety of Yangxinshi Tablets in the treatment of patients with coronary heart disease and angina pectoris

ZHU Xiule1 LI Yiping2 WANG Xiaolong1 GAO Junjie1

1.Department of Cardiovascular， Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2.Institute of Cardiovascular Disease， Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Yangxinshi Tablets in the treatment of patients with coronary heart disease and angina pectoris. Methods Databases included CNKI， VIP， CBM， PubMed， and Cochrane Library， etc. The retrieval objects covered both Chinese and English references at home and abroad. The retrieval time limit was from inception to December 2017. Eligibility studies were screened to assess the quality of literatures， and relevant data was statistically analyzed by means of heterogeneity test， meta analysis and sensitivity analysis. Results A total of 13 studies including 1435 cases were enrolled， and the literature quality was relatively low. Meta-analysis results showed that compared with control group， combined application of Yangxinshi Tablets could improve the efficacy of angina pectoris [OR = 3.93， 95%CI （2.51-6.16）， P < 0.000 01]， ECG efficacy [OR = 2.46， 95%CI （1.69-3.59）， P < 0.000 01]， and reduce serum total cholesterol [WMD = 0.76， 95%CI （0.23-1.29）， P = 0.005]， triglyceride [WMD = 0.77， 95%CI （0.20-1.34）， P = 0.008]， low density lipoproteins [WMD = 1.85， 95%CI （1.77-1.92）， P < 0.000 01]， hypersensitive C-reactive protein [WMD = 1.23， 95%CI （0.25-2.21）， P = 0.01] significantly. During the study， there were total 12 cases with stomach discomfort， most of the studies did not show significant abnormalities in biochemical indicators in liver and kidney function. Conclusion Compared with the single application of the basic treatment of Western medicine， Yangxinshi Tablets can further improve the clinical efficacy of patients with coronary heart disease and angina pectoris， with good safety.

[Key words] Coronary heart disease and angina pectoris； Yangxinshi Tablets； Systematical evaluation； Controlled trial

冠心病心绞痛主要病理机制是冠状动脉粥样硬化所致的冠脉狭窄引起的心肌暂时性缺血[1]，其属中医学“胸痹”范畴。在我国冠心病心绞痛是常见病，其发病率逐渐增高，并渐趋年轻化[2-3]。养心氏片由党参、丹参等13味中药组成，具有益气活血、化瘀止痛的功效，主要用于气滞血瘀所致的胸痹心痛。现代药理研究表明，养心氏片具有改善心肌血供、降低血黏度、抗血小板聚集、改善心功能等作用[4]，对冠心病心绞痛、心肌缺血等病症均有良好的疗效。养心氏片应用丹参、当归等活血之品，联合黄芪、人参补气，延胡索行气，共奏行气活血之效，达到改善心肌缺血、延缓冠脉硬化等效果。本研究对养心氏片治疗冠心病心绞痛的效果及安全性进行系统评价，旨在为临床合理用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

①研究类型：随机对照临床试验。②研究对象诊断明确，诊断标准参照美国心脏学会诊断标准[5]。③干预措施在常规治疗[抗血小板聚集药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）]基础上，加用养心氏片；对照措施仅用常规治疗。④结局指标：心绞痛疗效、心电图疗效、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。

1.2 文献排除标准

合并严重肝肾功能不全及终末期肿瘤患者；动物实验、机制研究、病例报告、经验报道和综述等；实验设计不合理、统计学方法不恰当的文献；重复发表或数据不详的文献；单纯性描述或无对照组的临床试验。

1.3 检索策略

电子检索：CNKI、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library等。检索时间均自建库至2017年12月。中文检索词：养心氏片、冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、稳定性心绞痛、不稳定心绞痛、随机对照试验等。英文检索词：Yangxinshi Tablets、coronary atherosclerotic heart disease、CHD、angina pectoris、randomized controlled trial等。

1.4 文献筛选和质量评价

文献筛选过程由两名研究者独立完成，对题目及摘要符合文献纳入和排除标准的文献，进行全文检索和阅读分析。根据吴泰相等[6]的文献评价原则以及Cochrane Handbook 5.1.0中RCT质量评价标准进行评价，内容包括：①随机方法；②分配隐藏；③盲法；④数据完整性；⑤选择性的报告研究结果；⑥其他偏倚来源。完全满足上述6条质量标准者，质量为A级；上述1条描述不清楚者，质量为B级；上述1条未描述者，质量为C级。

1.5 统计学方法

应用软件RevMan 5.3.0进行Meta分析。计数资料分析以优势比（OR）表示，计量资料分析采用加权均数差（WMD）表示，两者均以95%可信区间表示。χ2检验评估各研究间的异质性，若P > 0.1，I2 < 50%，提示各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析；若P ≤ 0.1或I2 ≥ 50%，提示各研究间存在异质性，进一步查找原因，或采用随机效应模型或描述性分析，Meta分析的结果以森林图表示。

2 结果

2.1 文献检索

电子检索共检索出相关文献206篇，阅读题目和摘要后，排除重复文献及符合排除标准的文献共168篇；对剩余38篇文献进行全文阅读，其中4篇文献题文不符、5篇文献非随机对照试验，14篇文献无纳入和排除标准，2篇文献未检索到全文；最终共排除193篇，纳入13篇[7-19]临床研究文献。

2.2 纳入研究文献基本情况

根据纳入标准，最终纳入13篇文献[7-19]，均为中文文献，研究均在中国进行，纳入病例总数1435例，其中治疗组801例，对照组634例。治疗前，两组病例基线资料见表1。

2.3 纳入文献质量

所纳入研究均提及随机，但仅有4篇[11，13，15，19]文献交代了随机方法（随机数字表法、随机对照法）；均未提及随机方案是否隐藏；均未提及盲法；均未交代样本量估计。所有文献质量评价为C级。见表2。

2.4 临床疗效评价

2.4.1 心绞痛疗效共纳入7项[8，11-13，15，17-18]研究，各研究间具有同质性（P = 0.85，I2 = 0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，在治疗冠心病心绞痛有效性方面，治疗组优于对照组，差异有统计学意义[OR = 3.93， 95%CI（2.51～6.16），P < 0.000 01]。见图1。

2.4.2 心电图疗效共纳入8项[7，10-11，13，15，17-19]研究，各研究間具有同质性（P = 0.41，I2 = 3%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，在心电图疗效上，治疗组优于对照组，差异有统计学意义[OR = 2.46，95%CI（1.69～3.59），P < 0.000 01]。见图2。

2.4.3 TC 共纳入2项[8，12]研究，各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 95%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组TC水平低于对照组，差异有统计学意义[WMD = 0.76，95%CI（0.23～1.29），P = 0.005]。见图3。

2.4.4 TG 共纳入3项[8，12，16]研究，各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组血清TG水平低于对照组，差异有统计学意义[WMD = 0.77，95%CI（0.20～1.34），P = 0.008]。见图4。

2.4.5 LDL 共纳入3项[8，12，16]研究，各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 100%），进一步查找产生异质性的原因，进行敏感性分析，排除疗程最短（4周）研究[8]后进行分析，余下2项[12，16]研究间具有同质性（P = 0.66，I2 = 0%），因此采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组血清LDL水平低于对照组，差异有统计学意义[WMD = 1.85，95%CI（1.77～1.92），P < 0.000 01]。见图5。

2.4.6 hs-CRP 共纳入3项[9，14，17]研究，各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 93%），进一步查找产生异质性的原因，进行敏感性分析，无法分析统计学异质性，因此采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义[WMD = 1.23，95%CI（0.25～2.21），P = 0.01]。见图6。

2.5 发表偏倚

对纳入研究心电图疗效结果进行漏斗图发表偏倚分析，显示以垂线为中心，研究文献紧邻其左右，无明显分离现象，分布匀称，上密下疏，提示偏倚可能性小，因此可进行Meta分析。见图7。

2.6 安全性评价

纳入13篇文献[7-19]中，10篇文献[7-9，11-13，15，17-19]提及未见肝肾功能等安全性指标明显异常，治疗过程中未发现不良反应。3篇文献[10，14，16]未提及是否出现不良反应。其中，张春等[12]提及研究过程中出现12例胃部不适症状，经对症治疗后症状缓解，且治疗过程中无肝肾功能等指标的异常。

3 讨论

本研究共纳入13篇[7-19]文献，共1435例患者，均为随机对照研究。文献质量方面：所纳入Meta分析文献质量均为C级-低质量文献，其原因与随机方法、盲法、分配隐藏、样本量估算等方法未进行具体描述，且未描述是否出现失访、死亡等异常脱落情况，文献内容不够完善等有关。本研究从以下几点分析文献间异质性[20-22]：①纳入研究间的样本量；②纳入研究间临床观察时间窗；③研究过程中受试环境、研究方法等因素。在Meta分析过程中，排除异质性后，选择合理模型，以确保分析结果的可靠性。

养心氏片主要由黄芪、党参、丹参、延胡索等13味中药组成。方中黄芪、人参、党参补气扶正，疗养虚损之体；丹参，当归活血化瘀，当归兼具补血滋阴之效，辅以延胡索行气活血止痛，使气血得以通行百脉，补而不滞，炙甘草益气复脉，缓急止痛，调和诸药[23-25]，起到扶正固本、益气活血、通脉止痛的功效，是目前治疗冠心病心绞痛的有效药物。本Meta结果显示：与对照组比较，治疗组能有效改善患者心绞痛疗效及心电图疗效。治疗组可降低血清中TC、TG、LDL及hs-CRP水平。在分析LDL时我们发现：养心氏片降低LDL疗效与疗程具有正相关性，疗程愈久，其降低LDL的效果愈佳。有研究[8，16，26]指出，养心氏片能提高血清高密度脂蛋白的水平，对血管起到保护作用，进一步延缓动脉粥样硬化改变。在纳入的文献中，养心氏片用于治疗冠心病心绞痛尚未发生明显的不良反应，故安全可靠，值得临床推广应用，养心氏片可用于冠心病患者的临床辅助治疗，使患者更加获益。

本次纳入的文献具有一定的局限性：①各文献虽未提及出现明显肝肾功能异常，但缺乏具体的生化指标及生命体征等数据；②多数文献均缺乏治疗后随访情况的描述，如是否发生脱落事件、死亡事件等；③纳入文献尚缺乏养心氏片对冠心病心绞痛患者远期预后的评估，如心肌梗死发生率或死亡率等；④因文献随机法、盲法、分配隐藏等未描述，导致文献质量低，严重影响Meta分析的循证医学证据力度。

综上，本Meta分析结果提示养心氏片可显著提高冠心病心绞痛患者的临床疗效，有效调脂，且安全性好。但仍需进一步收集大样本、随机双盲、高质量的研究进行分析，为临床指导用药提供更可靠的医学依据。

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