自拟培土生金汤对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的疗效及对血清SOD、D-二聚体、NT-proBNP水平的影响

张丹芳，孙诚，何胜彬

(1.广东省佛山市南海区第二人民医院，广东 佛山 528200；2.广东省人民医院，广东 广州 510000)

肺动脉高压(PAH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)最常见的并发症，相关流行病学资料显示，COPD患者中约有30%左右的患者合并一定程度的肺动脉高压，患者一旦合并有肺动脉高压不仅加重患者呼吸困难，损害心肺功能，还严重影响患者运动耐量和生活质量[1-2]。既往关于COPD合并PAH的治疗主要采用西医方案，虽然能够在一定上缓解患者临床症状，但患者预后改善情况仍不甚理想[3]。近些年，随着中医药理论研究的不断深入，在西医循证医学基础上，采用中医辨证施治治疗逐渐应用在了该病的治疗当中，且取得了“事半功倍”的效果。本研究观察了自拟培土生金汤对慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PAH)的疗效及对血清超氧化物歧化酶(SOD)、D-二聚体、N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取我院2015年2月—2017年2月收治的90例COPD合并PAH患者随机分为对照组和观察组，每组45例。其中对照组年龄52～76岁，平均(60.43±8.10)岁；男30例，女15例；病程4～21年，平均(10.10±2.42)年；NYHA心功能分级为Ⅰ级7例、Ⅱ级18例、Ⅲ级20例。观察组年龄54～74岁，平均(60.12±7.87)岁；男29例，女16例；病程5～19年，平均(9.80±2.54)年；NYHA心功能分级为Ⅰ级6例、Ⅱ级18例、Ⅲ级21例。两组患者一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1)COPD诊断均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[4]相关标准，均处于稳定期；中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]属于“肺气虚、脾虚证”。2)肺动脉高压诊断标准[6]：静息状态下右心导管测定平均肺动脉压(mPAP)>25 mmHg，或运动状态下mPAP>30 mmHg。3)纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ～Ⅲ级。4)患者同意参加本项研究并自愿签署知情同意书，并经过本院伦理委员会审批通过。

1.3 排除标准

严重的肝、肾功能障碍，原发性肺动脉高压、肺栓塞、肺癌、支气管哮喘、肺结核、严重的感染性疾病，心脏瓣膜病、原发性心肌病、先天性心脏病、自身免疫系统疾病，血液系统疾病。

1.4 治疗方法

对照组给予西医常规治疗，包括吸氧、化痰平喘、解痉止咳、强心利尿、维持水电解质、酸碱平衡等对症支持治疗。

观察组在对照组基础上给予自拟培土生金汤治疗。组方：生黄芪30 g，茯苓15 g，党参15 g，法半夏12 g，防风8 g，桑白皮12 g，陈皮8 g，白术12 g，山药12 g，南沙参10 g，丹参15 g。每日1剂，水煎取汁300 ml，早晚每次口服150 ml。

1.5 观察指标

1.5.1 血气分析、肺功能、肺循环相关指标

记录两组患者治疗前后的动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压(PaO2)、动脉氧饱和度(SaO2)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼吸容积(FEV1)、肺活量百分比(FEV1/FVC)、静息状态平均肺动脉压(mPAP)、肺动脉楔压(PCWP)。其中动脉血气检测采用Abbott Point of Care Inc公司300-G型血气分析仪；肺功能检查采用意大利科时迈公司生产的Quark PFT型肺功能仪；肺循环指标由Swan-Ganz漂浮导管置入股静脉后监测。

1.5.2 心功能指标

心功能相关指标包括左心室射血分数(LVEF)，左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、E/A，由美国GE公司生产的ViviE9型超声心动仪实施。

1.5.3 6 min步行试验距离(6 MWD)、mMRC呼吸困难量表评分

本研究中参照既往文献认为,6 MWD≤325 m(中重度运动耐力受损)患者预后不良[7]，分别将患者分为≤325 m和>325 m两个分级进行分析统计；相关文献认为mMRC呼吸困难量表评分≥3分为预后不佳[8]，分别将患者分为0～2分和3～4分两个分级进行分析统计。

1.5.4 血清SOD、D-二聚体、NT-proBNP水平

抽取空腹静脉血5 ml，3 000 r/min 离心10 min后放置于-70℃冰箱待测，其中SOD采用比色法,试剂盒由安徽伊普诺康生物技术有限公司生产;D-二聚体采用免疫比浊法测定,试剂盒由北京思塔高诊断产品有限公司生产；NT-proBNP采用电化学发光法测定,试剂盒由罗氏诊断产品有限公司生产。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血气分析、肺功能、肺循环指标比较

两组患者治疗后 PaCO2、PaO2、SaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、mPAP、PCWP均有显著改善(P<0.05)，观察组上述指标改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。结果见表1。

2.2 两组患者治疗前后心功能相关指标比较

两组治疗后的LVEF、E/A显著升高(P<0.05)，LVEDD、LVESD均有显著降低(P<0.05)，观察组治疗后的LVEF、E/A高于对照组(P<0.05)。结果见表2。

表1 两组患者治疗前后血气分析、肺功能、肺循环指标的比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

表2 两组患者治疗前后心功能相关指标比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.3 两组患者治疗前后mMRC呼吸困难量表、6 MWD比较

两组治疗后6 MWD中>325 m的比例和平均距离、mMRC呼吸困难量表评分中0～2分的比例及平均分值均显著改善，观察组改善情况显著优于对照组(P<0.05)。结果见表3。

表3 两组患者治疗前后mMRC呼吸困难量表、6 MWD比较[n(%)]

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4 两组患者治疗前后血清SOD、D-二聚体、NT-proBNP水平比较

两组治疗后血清D-二聚体、NT-proBNP水平降低，而SOD水平升高(P<0.05)，观察组血清D-二聚体、NT-proBNP水平低于对照组(P<0.05)，SOD水平高于对照组(P<0.05)。结果见表4。

表4 两组患者治疗前后血清SOD、D-二聚体、NT-proBNP水平比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

3 讨论

相关研究显示，COPD患者由于长期缺氧、高碳酸血症等可引起肺动脉血管内膜增厚狭窄，导致血管重构与PAH形成。由于合并PAH，不仅增加了心脏负荷，损害心功能，还引起呼吸功能障碍。因此，此类患者常出现一定程度的心肺功能不全，导致运动耐量降低和日常活动受限，病死率显著增加。目前关于COPD合并PAH的机制相对复杂，但近些年的研究显示，SOD活性水平降低、D-二聚体和NT-proBNP异常增高在该病的发生、发展以及预后转归中发挥了重要作用。SOD是机体内重要的抗氧化酶，其主要功能是清除体内过多的氧自由基，从而抑制氧化应激。有研究报道证实[9-10]，COPD中缺氧、高碳酸血症能够抑制SOD活性，大量氧自由基无法及时清除，蓄积在体内，引起肺泡、肺动脉内膜的脂质过氧化损伤，最终引起肺动脉重塑，导致PAH发生。D-二聚体则反映机体凝血功能和纤溶系统的重要指标，其高水平反映了高凝状态。COPD由于炎性反应中释放的IL-6、TNF-α、内皮素-1能够激活内源性凝血系统，血小板黏附聚集功能增加，导致高凝状态，D-二聚体升高，不仅加重肺组织微循环障碍，还能够引起肺循环阻力增加，诱发PAH[11]。NT-proBNP则是一种反映心室壁压力、心功能和心室重构的生化标记物，能够反映肺动脉血管重构，且与患者心肺功能、预后不良密切相关[12]。

中医学中并无COPD合并PAH的专有疾病名称，但根据其发病特点和临床表现可将其归属为 “喘证”“肺胀”“咳嗽”的范畴[13]。现代中医学认为,患者多因遭受外邪入侵，长期喘病、咳嗽迁延失治，痰瘀稽留，痰浊壅阻，引起肺失宣肃，日久肺虚。肺虚又能引起脾失健运，最终引起肺脾气虚而发本病。因此，通过对该病的中医辨正分型进行调查分析后显示，“肺气虚”“脾虚证”是其最为常见的中医辨证分型(约占85%)[14]。本研究中采用的自拟培土生金汤是由六君子汤、玉屏风散为主方加味而来，在治疗该病中体现了“见肺之病，知肺传脾，当先实脾”的中医辨证施治的原则。方中白术、生黄芪益气固表、补肺健脾；防风散风祛邪；法半夏行水消肿、降气化痰；陈皮健脾益气化痰；桑白皮、南沙参清肺养肺；茯苓健脾胃、固精安神、利水渗湿；党参、山药健脾益肺、补中益气；丹参活血化瘀、祛瘀。相对药理学研究显示，黄芪含有活性成分黄芪多糖、黄芪苷能够改善机体免疫功能，抗疲劳，抗缺血和缺氧、降低血压。还能够抑制ET-1合成，保护肺血管内皮细胞，降低mPAP，改善右心室形态及功能[15]。茯苓则能够抑制平滑肌收缩，降低毛细血管通透性、抑制血管重构。丹参则能够抗氧化应激，清除氧自由基，抑制炎性反应，降低血小板激活，降低高凝状态，改善微循环，保护血管内皮细胞，改善肺通气和氧合功能，具有显著心肺保护功能[16]。

本研究结果显示，两组治疗后动脉血气分析、肺功能和肺循环指标显著改善，观察组上述指标改善情况显著优于对照组；观察组治疗后LVEF、E/A均优于对照组；两组治疗后6 MWD、mMRC呼吸困难量表均显著改善，观察组的改善情况优于对照组；两组治疗后血清D-二聚体、NT-proBNP水平降低，而SOD升高，观察组以上指标均优于对照组，提示了在西医治疗基础上，采用自拟培土生金汤能够通过抑制氧化应激、减少氧自由基合成、降低高凝状态，改善血流动力学，抑制肺血管重构等多种生物学途径，发挥改善肺组织氧合、降低肺动脉压力、提高心肺功能、缓解呼吸困难，增强运动耐量的功效。

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