单味中药及其提取物治疗矽肺的研究进展

孙雪鹏

(同济大学附属杨浦医院，上海 200090)

矽肺是尘肺病中危害最严重的一种，是由于长期吸入大量游离二氧化硅粉尘所致的以肺组织进行性弥漫性纤维化为主的全身性疾病。然而由于其发病机制极其复杂，至今尚未完全阐明，目前仍缺乏有效的药物控制该病的进展。近年来单味中药及其提取物治疗矽肺取得了一定的进展。本文就其近年来的研究进展做一综述。

1 补虚药及其提取物

1.1 黄芪及其提取物

黄芪的药用迄今已有2000多年的历史，其具有补气固表、托毒排脓、利尿、生肌等功效。药理研究发现黄芪总苷及黄芪多糖是其主要有效成分，黄芪及其提取物对肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化以及肺纤维化等均具有明显的防治效应。目前认为矽肺的发生发展与肺组织早期炎症反应，晚期纤维化密切相关。肺纤维化是细胞外基质(ECM)合成与降解不平衡的结果。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组调节ECM降解的主要酶类，MMP-2和MMP-9的底物IV型胶原是肺泡基底膜的重要成分，MMP-2和MMP-9通过降解基底膜参与肺纤维化的发生和发展。研究发现黄芪水煎液及其提取物(黄芪总苷、黄芪多糖)可抑制MMP-9在肺纤维化大鼠肺内的表达，减轻早期的肺泡炎；抑制MMP-2的表达，延缓和抑制后期肺纤维化的发生[1]。另有研究认为当机体吸入大量二氧化硅(SiO2)粉尘微粒时，肺泡巨噬细胞(AM))会因吞噬游离SiO2粉尘被激活，释放大量活性因子及氧自由基，而氧自由基会造成肺组织的氧化损伤。丙二醛(MDA)是脂质过氧化的最终产物，其水平高低间接反映机体细胞受自由基攻击的严重程度，即组织过氧化的损伤程度。超氧化物歧化酶(SOD)是体内重要的清除氧自由基的酶，其可对抗与阻断氧自由基对细胞造成的损害，及时修复受损细胞。黄芪及其提取物对矽肺动物模型及患者均具有治疗作用，其作用机制可能与其能够提高SOD的活力、降低MDA含量，减轻脂质过氧化损伤，抑制矽肺纤维化有关[2-3]。

1.2 手掌参醇提取物

手掌参为兰科植物手参和粗脉手参的块茎。具有益气补血、生津止渴的功效。手掌参主要含有苷类、糖类、二氢芪类和菲类等化合物，具有镇静、镇痛、抗疲劳、抗过敏、抗氧化等多种药理作用。矽肺的主要病理变化是肺间质纤维化，在此过程中ECM病理性蓄积，而ECM中含量最多的成分就是胶原，其中Ⅰ、Ⅲ型胶原为肺内主要的间质型胶原,其在矽肺发病过程中大量增生和积聚导致肺纤维化。汪俊等人发现手掌参醇提取物能够抑制肺组织Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成,延缓和治疗矽肺纤维化[4]。他们还发现手掌参醇还可通过提高染矽尘大鼠体内抗氧化物酶SOD及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活力，降低脂质过氧化水平[5]及降低致纤维化因子-肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平[6]延缓肺纤维化的进展。手掌参醇提取物有望成为一种新型有效的抗纤维化药物。

1.3 虫草菌粉

冬虫夏草是我国传统名贵中药，为麦角菌科植物冬虫夏草菌的子座及其寄主蝙蝠蛾科昆虫虫草蝙蝠蛾等的幼虫尸体的复合体。具有补虚损、益精气、止咳化痰等功效。近年来由于自然环境及开采过度的影响，冬虫夏草的产量日益减少，无法满足市场的需要。目前国内多采用天然虫草真菌发酵法以获得人工虫草菌。发酵虫草菌粉中的主要化学成分、临床作用均与冬虫夏草类似。现主要用于治疗免疫系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病以及呼吸系统疾病。有研究显示，转化生长因子-β1(TGF-β1)是肺纤维化形成与发展的关键性细胞因子,其可促进成纤维细胞增殖和聚集，促进细胞外基质沉积，进而可导致肺纤维化。而Smad7是TGF-β1受体下游的信号转导抑制性因子，可反馈抑制TGF-β-Smad信号通路，减轻肺纤维化。虫草菌粉可通过TGF-β-Smad信号通路使Smad7 mRNA上调，进而减少TGF-β1mRNA表达，对兔矽肺纤维化的形成产生一定抑制作用[7]。另有研究发现白细胞介素6(IL-6)作为一种重要的促炎症反应因子参与了矽肺的炎症反应，而百令胶囊联合呼吸康复训练能明显降低矽肺合并慢性阻塞性肺疾病患者IL-6水平，改善肺功能，效果显著[8]。

2 清热药提取物

2.1 黄芩黄酮

中药黄芩具有泻实火、除湿热、止血、安胎等功效。现代药理研究发现黄芩中含的主要化学成分为黄酮类化合物，具有抗菌、抗病毒、抗炎、清热镇痛、抗肿瘤、抗氧化等药理作用。承德医学院某课题组研究发现长期接触矽尘可引起机体氧化与抗氧化系统失衡产生大量的自由基及其降解产物，最终引起肺纤维化。单独及联合给予黄芩黄酮、维生素E干预后，其对染矽尘小鼠具有较好的抗氧化应激作用，可明显增强SOD活力，减少MDA、乳酸脱氢酶(LDH)、羟脯氨酸(Hyp)的产生，对减轻染尘后的肺损伤及延缓肺纤维化具有一定的保护作用[9-11]。

2.2 牛磺酸

牛黄为牛科动物黄牛或水牛的胆囊、胆管或肝管中的结石。具有清心、化痰、利胆、镇惊的作用。牛磺酸又称β-氨基乙磺酸，最早由牛黄中分离出来，它是一种机体内源性抗损伤和细胞保护物质，具有多种生物学效应。研究发现矽肺纤维化首先由矽尘刺激肺组织引起炎症反应，后期形成纤维增生。牛磺酸可对矽尘诱导大鼠肺组织炎性细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞)的趋化具有抑制作用[12]。进一步研究发现，巨噬细胞吞噬粉尘颗粒后，可释放包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)等大量细胞因子，其中TNF-α活性增加能够刺激成纤维细胞增生和胶原基质沉积而引发肺纤维化，而巨噬细胞除了能通过分泌大量细胞活性物质参与矽肺纤维化以外，其凋亡在矽肺纤维化的发生发展过程中也发挥重大作用。随着巨噬细胞凋亡数量的增加，可能造成肺组织损伤，并加速炎症后肺纤维化的进程。而牛磺酸可通过减少肺组织内TNF-α的表达，抑制巨噬细胞凋亡，进而减轻肺纤维化[13]。

3 活血化瘀药提取物

3.1 丹参多酚酸盐及丹参酮

丹参为临床常用活血化瘀类中药，具有活血祛瘀，宁心安神，排脓、止痛等功效。丹参多酚及丹参酮是丹参的主要活性成分。具有保护心血管系统、神经系统及抗纤维化、抗炎、抗凝、抗抑郁、抗肿瘤等多种作用。近年来其在治疗矽肺并发肺心病方面也起到了积极的作用[14-15]。

3.2 川芎嗪

川芎被称为血中之气药。具有行气开郁、祛风燥湿、活血止痛等功效。川芎嗪是从川芎根茎中提取出来的一种吡嗪类生物碱，是川芎的主要有效成分之一，具有广泛的药理作用。近年发现川芎嗪对矽尘诱导的肺组织I、III型胶原合成增加有一定的抑制效应，其作用机制可能涉及矽肺纤维化形成过程中的多个环节[16]。另有临床试验还证实川芎嗪在改善肺功能、心功能，有效降低矽肺患者的肺动脉压方面也具有积极的作用,且安全性良好[17]。

3.3 姜黄素

姜黄为姜科植物姜黄或郁金的根茎。具有破血、行气、通经、止痛的功效。姜黄素是一种从姜黄中提取的植物多酚,无毒,现代医学认为姜黄素有多种药理作用,如抗炎、抗纤维化、抗肿瘤、保护肝肾等作用。近年来姜黄素抗矽肺纤维化的研究得到了越来越多的关注。郝小惠等人发现在矽肺纤维化的发病机制中，间质细胞的增生与一些致纤维化的细胞因子过度表达密切相关。其中血小板源性生长因子(PDGF)是较强的促成纤维细胞增殖因子。活化的成纤维细胞分泌PDGF，又能进一步激活静息成纤维细胞，产生放大效应。而PDGF的活化信号是通过Ras/raf/ERK级联通路进行转导的，其中的ERK(细胞外信号调节激酶)是该信号转导系统的重要通路之一，其激活也可促进纤维化的形成。在早期应用姜黄素可以抑制矽肺纤维化大鼠肺组织中重要的致纤维化因子PDGF及ERK1/2的活性形式的表达，进而起到抑制矽肺纤维化的作用[18]。韩刚等人则发现姜黄素固体分散体还可以直接或间接的抑制SiO2染尘大鼠体内TNF-α、TGF-β1的过度表达，减轻矽肺纤维化[19]。

4 收涩药提取物

五味子乙素:五味子是常用的滋补固涩类中药，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心等功效。五味子的主要成分是木脂素，而五味子乙素是五味子木脂素的主要活性成分之一,具有较强的抗炎和抗氧化损伤作用。药理研究表明其在治疗肝病、心脑血管疾病、肿瘤等疾病中应用前景广阔。近年来研究发现五味子乙素对矽肺动物模型也具有保护作用。有实验观察到细胞因子和炎症介质在矽肺纤维化的发生发展中起着关键作用。前列腺素E2(PGE2)是炎症反应的主要炎症介质之一，诱导型环氧合酶-2(COX-2)是催化花生四烯酸合成PGE2的一类限速酶，是炎症反应的中心环节。五味子乙素能降低COX-2mRNA表达水平及其主要产物PGE2含量，从而减轻炎症反应程度，达到保护肺组织的作用[20]。另有研究发现五味子乙素还能在不同时间点抑制二氧化硅致大鼠矽肺肺组织MMP-2的表达，在早期肺泡炎时可一过性提高金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-2)的表达，起到抑制MMP-2对肺组织损伤的作用，后期抑制TIMP-2的表达，减缓肺组织纤维化的发生[21]。

5 化痰止咳平喘药提取物

桔梗皂甙:桔梗是常用中药材，具有开宣肺气，祛痰排脓等功效。现代药理研究发现桔梗皂苷是桔梗主要的活性成分，具有祛痰、镇咳、抗炎、抗过敏、镇痛、抑制胃液分泌、抗消化性溃疡等作用。近年研究发现桔梗皂苷对矽肺有一定的治疗作用，可有效改善矽肺患者呼吸功能，这可能与其降低患者血清IL-8和TNF-α水平，抑制炎症反应有关[22]。

6 祛风湿药提取物

汉防己甲素:防己是防己科植物粉防己、木防己及马兜铃科植物广防己、异叶马兜铃的根。具有行水、泻下焦湿热等功效。汉防己甲素又称粉防己碱，是从中药粉防己的根块中提取的一种生物碱，具有镇痛、消炎、抗过敏、降压、抗菌等广泛的药理作用。近年来其在抗矽肺纤维化方面的研究也取得了较多进展，其可有效减轻矽肺大鼠肺组织实变[23],改善矽肺患者临床症状[24-27],抑制矽肺纤维化，其作用机制可能与其降低自由基水平有关[28]。

7 止血药及其提取物

7.1 白及多糖及小分子组分

白及是临床常用中药材。具有补肺、止血、消肿、生肌、敛疮等功效。白及中含有联苄类、菲类、甾体类、三萜类以及淀粉、葡萄糖等各类化合物近百种。其中白及多糖含量高达30%以上，是白及中主要药效成分。研究表明白及中的这类化合物具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种活性。有学者将白及多糖用于治疗矽肺模型大鼠，结果发现其可有效预防肺纤维化的发生、发展[29]。另有学者研究发现白及多糖对矽肺大鼠机体抗氧化系统和免疫系统具有良好的调节作用，但不能有效抑制肺纤维化[30]，其有效抑制肺纤维化的成分是白及中小分子药效成分[31]。白及中究竟何种成分是其抗矽肺纤维化的有效成分目前尚存在争议，有待今后进一步探讨。

7.2 黑木耳粉

木耳又称黑木耳，是一种营养丰富的食用菌，也是一味药食同源的中药材，具有凉血、止血等功效。现代药理研究发现其具有抗凝、提高免疫力、延缓衰老、抗辐射及抗炎等多种作用。黑木耳粉是将黑木耳经浸泡、消毒、水洗、脱水、干燥、粉碎等环节制成。有学者通过动物实验观察到给予黑木耳粉干预后，可提高染矽尘大鼠体内SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)这两种重要的抗氧化酶的活性，降低MDA及LDH的含量，从而提高矽肺大鼠体内的抗氧化水平，抑制肺组织纤维化[32-33]。

8 小结

随着对矽肺发病机制研究的不断深入，近年来应用中西医结合的方法探讨单味中药及其提取物抗矽肺纤维化机理的研究取得了可喜的进展。但目前的研究仍多处于动物实验阶段，临床试验较少。临床研究又仅停留在疗效的观察阶段,对于药物作用机理的探讨不多。今后需进一步加强基础研究与临床应用之间的成果转化，提高新药研发速度，造福广大矽肺患者。