临床常用药物的治疗药物监测研究进展

李正富，秦霞

（云南省昭通市第一人民医院 云南 昭通 657000）

随着药学技术的发展，传统的用药方法已经不能满足人们对治疗效果的期望，2008年国际药学联合会（FIP）发出了《全球医院药学大会共识》，重申医院药师的共同目标和责任，即通过合理、安全、有效、适当及经济的用药，来优化治疗效果，从20世纪的“千人一药一量”，迈向21世纪的“量体裁衣”个体化用药[1]。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是近20年来形成的一个较新的临床药学分支[2]，在药物治疗过程中，通过观察药物疗效，监测患者生物体液(包括全血、血清、血浆或尿液等)中药物及活性代谢产物的浓度，结合药动学及药效学基本理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，从而实现最佳的治疗效果，保证药物治疗的有效性和安全性[3]。本文综述了近十年来免疫抑制剂、抗菌药物、抗肿瘤药物、抗癫痫药物及心血管系统药物TDM的研究情况，为TDM项目的开展和个体化给药方案的制定提供参考。

1 TDM的方法

药物分析技术的飞速发展是TDM兴起的重要基础。目前TDM常用方法主要包括免疫学方法[4-5]、高效液相色谱法（HPLC）[6]、液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）[7]。

TDM的传统分析技术主要以免疫学方法为主，包括均相酶免疫法（EMIT）、荧光偏振免疫法（FPIA）及化学发光微粒子免疫法（CMIA）。具有灵敏度高、分析速度快、自动化程度高、操作简便等优点，适合批量样品的测定，但是，受药物抗体种类的限制，某些需进行TDM的药物没有合适抗体供应，也不能同时测定多种药物或代谢物[8]。HPLC具有专属性强、线性范围广、稳定性好、成本低廉、普及率高等优点，可自行开发药物TDM方法，已广泛用于分析生物样本中药物浓度；但缺点为灵敏度低、样品前处理周期长。LC-MS/MS具有灵敏高、特异强、分析速度快及高通量等优点，已成为生物样本中小分子定量分析的金标准[9]，是最具潜力的TDM分析技术；但由于仪器昂贵，在国内各医院TDM部门普及率较低。

2 不同药物的研究进展

进行TDM的药物主要包括以下情况：治疗指数低、安全范围窄、毒性大；具有非线性药动学特征和药动学个体差异大；需长期预防或治疗应用；联合用药时会发生相互作用而致血药浓度变化。目前，国内进行TDM的药物约占临床常用药物的10%[10]，主要包括免疫抑制剂、抗菌药物、抗肿瘤药物、抗癫痫药物及心血管系统药物等。

2.1 免疫抑制剂

由于免疫抑制剂治疗窗窄且个体差异较大，用于实体器官移植时需进行TDM[11]，免疫抑制剂包括环孢素A（CsA）、依维莫司（EVE）、霉酚酸酯（MPA）、雷帕霉素（SIR）和他克莫司（FK506）[12]。其中CsA和FK506最为常用。

CsA是由11个氨基酸组成的环状多肽，广泛应用于骨髓移植[13]。由于治疗窗窄，毒副作用多[14]，在使用时需定期监测血药浓度，及时调整给药剂量。常规采血点为服药前采血测定谷浓度（C0），但是前瞻性研究表明，服药2小时后浓度（C2）与浓度-时间曲线下面积（AUC）的相关性更高，可以更好地反映CsA的吸收情况。临床上监测C2并适时降低CsA的用量，可降低急性排异反应的发生率，减轻排异反应的严重程度，减少急性肾功能不全的发生率。Hélène Bourgoin等[15]采用群体药代动力学模型监测肾移植患者体内CsA的AUC，该研究给予84位肾移植患者CsA微乳制剂治疗，采用非线性混合效应模型法进行群体药代动力学分析，平均群体药代动力学参数清除率为30 L/h，表观分布容积为79.8 L，吸收时间为52 min，吸收滞后时间为7 min。

相对于CsA，FK506免疫效应较好，不良反应发生率低，为肝肾移植中的一线治疗药物[16]。但由于FK506用药剂量较小，有效血药浓度范围窄，治疗剂量和中毒剂量相当接近，且个体间及个体内药物动力学差异大，因此需进行TDM。当血药浓度维持在20 ng/mL以下，大多数患者临床状况可控；另外根据移植患者个体对于排斥及耐受性的临床评估可减低维持治疗的剂量。服用FK506的肾移植患者推荐参考值如下：术后1个月内全血谷浓度为6～15 ng/mL，第2～3个月为8～15 ng/mL，第4～6个月为5～10 ng/mL，并维持；服用FK506的肝移植患者推荐参考值如下：术后1个月内目标全血谷浓度为10～15 ng/mL，第2～3个月为7～11 ng/mL，第4～6个月为5～8 ng/mL，并维持[16]。FK506在常规TDM中使用C0作为指标，而在欧洲和美国，使用AUC作为指标[17]。Saint-Marcoux F等[18]指出AUC为FK506药物暴露的最好指标，可采用基于限定取样方案的贝叶斯估计计算，调整FK506的剂量达AUC靶值。

2.2 抗菌药物

万古霉素属糖肽类抗菌药物，是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的首选药物[19]。万古霉素治疗指南推荐采用谷浓度作为治疗MRSA感染的剂量[20]。万古霉素谷浓度的参考范围：一般感染为 10 ～ 15 μg/mL，复杂感染为 15 ～ 20 μg/mL，谷浓度的血液采集应在再次给药前30 min。并推荐采用AUC0～24h/最小抑菌浓度（MIC）作为评价万古霉素治疗金黄色葡萄球菌感染的有效指标，参考范围为AUC0～24h/MIC≥400[21]。Cardile AP等[22]考察了减少万古霉素初始谷浓度的给药时间对临床疗效的影响，结果显示减少初始谷浓度的给药时间可以提高万古霉素治疗革兰阳性菌感染（特别是MRSA感染）的疗效。

替考拉宁是治疗革兰阳性球菌的糖肽类抗菌药物，对革兰阳性菌，尤其是对MRSA有较强的抗菌活性。相关研究提示[23]，应用高剂量替考拉宁治疗重症革兰阳性菌感染，治疗效果良好，细菌清除率高。Ramos-Martín V等[24]给予18名新生儿常规剂量替考拉宁（第1 d给予负荷剂量16 mg/kg，后给予维持剂量8 mg/kg，qd)，120 h后测得平均谷浓度为12.9 mg/kg，只有38.8%的患儿达到谷浓度＞15 mg/kg的目标。祖育娜等[25]评价不同剂量替考拉宁在治疗老年重症革兰阳性菌感染患者的C0、临床疗效及不良反应，结果发现初始应用高剂量及维持剂量替考拉宁的疗效良好，可达到有效C0，且不良反应无增加。建议可在监测替考拉宁C0的同时提高用量，以提高疗效。

2.3 抗肿瘤药物

大多数抗肿瘤药物治疗指数低且毒性大，体内吸收、分布、代谢、排泄过程存在较大差异；研究表明，给予相同剂量的抗癌药，患者的血药浓度可相差3～10倍[8]。亟需进行TDM来指导个体化用药。

甲氨蝶呤（MTX）是抗叶酸剂，主要通过抑制二氢叶酸还原酶（DHRF）起作用。美国食品药品监督管理局（FDA）指出，MTX体内正常C0为24 h≤10 μmol/L，48 h ≤ 1 μmol/L 和 72 h ≤ 0.2 μmol/L。当 24 h＞50 μmol/L或48 h＞5 μmol/L为早期排泄延迟 ；72 h＞ 0.2 μmol/L 或 96 h＞ 0.05 μmol/L 为排泄延迟[26]。目前，国内主要采用的MTX监测时间点和浓度标准为24 h≤10.0 μmol/L、48 h≤1.0 μmol/L和72 h＜0.1 μmol/L，并以此调整亚叶酸钙（CF）的解救剂量。与FDA推荐标准相比，用药后72 h的安全浓度存在差异，可能是由于大剂量MTX治疗后CF的解救是非常复杂的平衡过程。CF解救在一定程度上可降低MTX的毒性，但解救正常细胞的同时也可拮抗MTX的治疗效果。CF开始解救时间目前国内尚无统一标准。Widemann BC等[27]给予476名大剂量MTX治疗引起肾损伤和排泄延迟的患者静脉注射羧肽酶进行解救，采用HPLC测定解救前后的MTX的血药浓度。结果显示，在使用羧肽酶解救的12.5 d后，64 %的肾损伤患者从不良反应事件≥2级恢复到1级或0级。邹羽真等[28]收集了1050例甲氨蝶呤血药浓度的检测结果，分析血药浓度与年龄、体质量指数、给药剂量、输注时间、生化指标等因素的关系。结果显示，停药后20 h，651例（占62.00%）患者的MTX浓度＜1.0 μmol/L，312例（占29.71%）在1～5 μmol/L，87例（占8.29%）≥5.0 μmol/L。表明患者的年龄、体质量指数、给药剂量、输注时间、尿量、总胆红素水平、肌酐清除率以及白蛋白水平可影响血药浓度分布。

2.4 抗癫痫类药物

临床常用的抗癫痫药主要有苯妥英钠（Phenobabital，PB）、 苯 巴 比 妥（phenobarbita，PB）、 卡 马 西 平（Carbamazepine，CBZ）和丙戊酸（Alproata acid，VPA）等[29]，其中CBZ是治疗儿童神经运动性发作的首选药，但此药治疗范围较窄（4～12 g/mL），因此需进行TDM以确保临床用药安全。夏晓霞[30]探讨血药浓度监测下CBZ治疗癫痫大发作与部分性发作的有效性和安全性，评价临床疗效。结果表明CBZ治疗癫痫大发作与部分性发作时进行TDM，对临床及时调整用药方案、降低癫痫发作频率具有重要意义。尚利娜等[31]发现年龄和性别均是CBZ血药浓度和清除率的影响因素。CBZ需在血药浓度监测基础上调整用药剂量，采取从低到高的方式，根据患者的临床疗效和血药浓度逐渐增加用药剂量。

2.5 心血管系统药物

地高辛是治疗心力衰竭的经典药物，也是最早用于治疗心血管疾病的药物之一[32]。但是治疗指数低，安全范围窄，个体差异大等原因使得地高辛需进行TDM。李国扬[33]报道地高辛血药浓度个体差异较大，TDM对减少地高辛中毒和实现个体化给药具有重要作用。陈舒晴等[34]发现根据患者年龄、肌酐清除率、合并用药情况适当调整地高辛剂量，可提高临床疗效，减少中毒几率。

3 结语

TDM的目标是实现个体化给药，在治疗窗内调整血药浓度固然重要，但是临床情况较复杂，药物剂型、给药途径、生物利用度、采血时间、检测方法、疾病状态、患者的依从性等均会影响药物TDM。因此，临床药师与医师需密切配合，综合分析患者病理生理状态、药物使用情况与血药浓度结果，调整给药方案，更好地达到治疗目的，真正做到个体化治疗。