从1例尿路感染患者探讨两性霉素B膀胱冲洗的临床应用

邓彧斐，王东晓（.解放军总医院临床药学中心，北京 00853；2.南京医科大学附属无锡第二医院药学部，江苏 无锡 24002）

尿路感染是临床常见疾病，多见于老年人、育龄期妇女、免疫力低下、留置导尿和尿道畸形患者。近年来随着广谱抗菌药物的广泛使用和预防性治疗，尿路感染的常见病原菌发生些许改变，真菌等条件致病菌感染的发病率呈逐年上升趋势。念珠菌属是原发性累及泌尿生殖道最常见的真菌[1]，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌等。两性霉素B抗菌活性强，抗真菌谱广，能覆盖除葡萄牙念珠菌外的绝大多数念珠菌属，是治疗念珠菌感染的一线用药。但由于其肝肾毒性大，易发生严重的不良反应，限制了其在临床的应用。膀胱冲洗是利用三通的导尿管，将溶液灌入到膀胱内，再借用虹吸原理将灌入的液体引流出来的方法[2]，是临床上治疗尿路感染的常规手段。笔者通过对1例尿路感染患者的药学监护，探讨两性霉素B膀胱冲洗在临床治疗中的应用指征、治疗优势、剂量疗程和不良反应监护等。

1 病例概况

患者，男性，92岁，因“神志淡漠、嗜睡2 d，咳嗽1 d”于2016年8月22日入院。患者2016年8月20日无诱因下出现神志淡漠、嗜睡，呼之能应，无昏迷。8月21日睡眠时被发现口周白沫、阵发性咳嗽，无咳痰，呼之可睁眼，无应答，无意识丧失，无抽搐，无胸闷胸痛，无发热。遂来我院急诊就诊，胸部CT示双肺感染性病变可能；查血常规：WBC 10.0×109·L-1、NE%83.8%；尿常规：尿红细胞检查（镜检）10～15/HPF、尿白细胞检查（镜检）满视野/HPF；电解质：钠107.3 mmol·L-1、氯77.1 mmol·L-1；给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd）联合注射用头孢美唑钠（2 g，bid）抗感染、补液纠正电解质紊乱等治疗，患者症状平稳，为进一步诊治收入院。患者目前意识清，精神差，生活不能自理，乏力明显，长期鼻饲，大便正常，长期留置尿管，尿量正常，体重无明显变化。

既往史：高血压病史3年，平日口服琥珀酸美托洛尔缓释片（23.75 mg，qd）、厄贝沙坦片（150 mg，qd），血压控制可，平素夜间睡前口服艾司唑仑片（2 mg，qn）改善睡眠。2007年在我院行前列腺切除术，2009年在外院行左股骨头置换术，2016年6月在我院行右股骨颈骨折头颈切除+人工股骨头置换术，术后恢复良好。否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病病史。否认“结核”等传染病史。否认食物及药物过敏史。

入院查体：T 36.3 ℃（腋），P 88次·min-1，R 19次·min-1，BP 130/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高170 cm，体质量62 kg。发育正常，营养良好，神志恍惚，查体欠合作。呼吸规整，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，HR 88次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无浮肿。四肢肌力查体不合作、肌张力差。

辅助检查：胸部CT：双肺感染性病变可能，双肺多发结节。腹部超声：肝肾囊肿。血常规：WBC 10.0×109·L-1、NE% 83.8%。尿常规：尿红细胞检查（镜检）10～15/HPF、尿白细胞检查（镜检）满视野/HPF。电解质：钠107.3 mmol·L-1、氯77.1 mmol·L-1。急诊梅毒特异抗体测定（发光法）：阳性（22.02）。

入院诊断：1）肺部感染；2）泌尿系感染；3）电解质紊乱：低钠、低氯血症；4）高血压病；5）梅毒；6）双侧股骨头置换术后；7）前列腺肥大切除术后。

2 主要治疗经过

患者92岁，社区发病，2 d前出现阵发性咳嗽，血常规示WBC 10.0×109·L-1、NE% 83.8%，肺CT示双肺感染性病变可能，社区获得性肺炎（CAP）诊断明确。考虑该患者高龄，既往高血压3年，门诊给予头孢美唑联合莫西沙星抗感染治疗后病情平稳；故入院后继续该抗感染治疗方案，同时给予盐酸氨溴索化痰、肠内营养液等对症支持治疗。患者尿常规示白细胞检查（镜检）满视野/HPF，但无明显尿频、尿急、尿痛等，考虑为无症状菌尿，故入院后给予生理盐水1000 mL膀胱冲洗， bid。入院第2天，患者心电图示QT间期延长，药师建议停用莫西沙星，或谨慎选用对QT间期影响较小的左氧氟沙星，并加强对患者的心电监护。医师采纳建议，改为左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，qd）联合注射用头孢美唑钠抗感染治疗。此后，患者呼吸道症状平稳，入院第5天和第9天复查血常规较前下降，均在正常范围内，提示抗感染治疗有效。患者入院第2天和第4天两次尿常规均示白细胞检查（镜检）满视野/HPF，但无尿路刺激症状，考虑为共生定植状态可能性大，未予特殊处理。

入院第10天（8月31日）患者复查尿常规：尿白细胞1058个·µL-1，且尿培养示热带念珠菌，菌落计数为1×105cfu·mL-1，于入院第11天加用25 mg注射用两性霉素B溶于250 mL灭菌注射用水中进行膀胱冲洗。药师认为该患者为无症状菌尿，无需抗感染治疗，加强监护即可，医师未采纳。入院第12天（9月2日），患者出现发热，体温最高38 ℃。入院第13天（9月3日）停用注射用头孢美唑钠，升级为注射用比阿培南加强抗感染。入院第14天，患者仍有发热，尿白细胞检查（镜检）：满视野/HPF、尿液亚硝酸盐试验：阳性，尿培养回报：热带念珠菌、屎肠球菌、恶臭假单胞菌，菌落计数为5.1×104cfu·mL-1，于入院第15天加用注射用替考拉宁（0.4 g，qd）覆盖屎肠球菌。入院第16天，患者仍发热，体温最高38 ℃，药师分析患者加用两性霉素B第2天出现发热，调整抗感染治疗后体温无明显改善，血常规未见异常，不排除发热与两性霉素B相关，故建议医师停用两性霉素B膀胱冲洗，改为碳酸氢钠溶液，医师采纳。入院第17天（9月7日），患者体温降至37.6 ℃，入院第18天（9月8日），患者体温恢复正常。此后患者病情平稳，体温正常，监测血常规维持在正常范围，尿常规（9月12日）未见白细胞，尿培养阴性，逐步停用替考拉宁、比阿培南，于9月27日出院。

3 讨论

3.1 泌尿系感染的治疗指征评估

无症状菌尿又称无症状尿路感染，即尿标本中分离出一定量的细菌，而患者无任何尿路感染的症状或体征。无症状菌尿的诊断标准为：对无症状女性患者或留置尿路导管的患者，尿培养细菌菌落计数≥105cfu·mL-1；男性患者清洁尿标本培养出1种菌株菌落计数≥103cfu·mL-1；男性或女性患者的导尿标本，1次菌落计数≥102cfu·mL-1[1]。

根据2015年《尿路感染诊断与治疗中国专家共识》（以下简称专家共识）[1]和2016年IDSA《念珠菌病临床实践指南》（以下简称指南）[3]，对于无症状菌尿的患者，原则上不需要抗感染治疗，其中包括留置导尿管的患者；仅具有较高播散可能的高危人群有治疗的指证，包括粒缺患者、出生体重极低（＜ 1.5 kg）婴儿、妊娠期女性和需要泌尿道手术操作的患者。对于存在较高播散可能的患者，应首先针对原发病或是高危因素进行治疗[3-4]，比如拔除导尿管，积极控制血糖，或停用抗生素等。

患者入院期间多次尿白细胞检查（镜检）示：满视野/HPF，两次尿培养均示热带念珠菌，第2次尿培养菌落计数为5.1×104cfu·mL-1，较第1次减少，且无明显尿频、尿急、尿痛症状，符合无症状菌尿的诊断标准。患者高龄，长期留置导尿管，但中性粒细胞计数正常，亦不需要行泌尿道手术操作，依据《专家共识》和《指南》，评估患者不存在高危因素，原则上无需进行干预，加强监护即可。但考虑家属治疗意愿强烈，患者高龄，长期卧床自主排尿功能低下，不宜拔除尿管，故给予积极干预，予两性霉素B膀胱冲洗。药师建议做好用药有效性和安全性的监护，医师表示关注。

3.2 两性霉素B膀胱冲洗治疗方案的合理性评价

3.2.1 两性霉素B膀胱冲洗的用药指征评价 《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）[5]指出：抗菌药物的局部应用宜尽量避免，原因在于皮肤黏膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反而易导致耐药菌产生，因此应避免局部应用抗菌药物。抗菌药物的局部应用仅限于眼科、耳部、口腔、阴道等特殊部位的感染。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和过敏反应的杀菌剂。

2016年IDSA《指南》指出：对于氟康唑耐药菌株，两性霉素B（溶于无菌注射用水配成50 mg·L-1）膀胱冲洗治疗5 d可能有效（弱推荐，低级别证据）。2015年《专家共识》指出：两性霉素B膀胱冲洗（5～7 d）对氟康唑耐药的念珠菌属有效，可有效清除念珠菌尿，但很快复发。抗菌药物的局部应用如前列腺注射和膀胱灌注抗菌药物宜尽量避免。目前有循证医学证据的膀胱灌注给药只有对氟康唑耐药念珠菌导致的膀胱炎，可膀胱灌注两性霉素B。

入院第11天，该患者尿培养提示热带念珠菌，对两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均敏感。药师分析：氟康唑80%以原型通过尿液排出，尿液中的药物浓度可达到同期血浆浓度的10倍[6]，应作为敏感菌感染的首选治疗药物。两性霉素B和氟胞嘧啶虽然在尿液中的浓度尚可，但由于不良反应较大，限制了其在临床的应用，故一般仅作为对氟康唑耐药的念珠菌尿的治疗药物，在指南中也属于弱推荐。而伊曲康唑和伏立康唑尿中浓度低，不能有效清除尿中病原菌，不用于治疗念珠菌尿路感染[1]。药师根据指南、药敏报告和药物PK/PD特点，建议首选氟康唑抗真菌治疗。但医师认为患者高龄，肝肾功能呈生理性减退，全身用药不良反应大，故未采纳药师建议，予两性霉素B注射液局部冲洗。

3.2.2 两性霉素B膀胱冲洗的用法用量、疗程评价 氟康唑是治疗念珠菌尿的首选药物，两性霉素B膀胱冲洗可以用于氟康唑耐药的念珠菌尿，但不同的指南对冲洗的剂量、疗程看法各异，目前尚无统一标准，但一般都为短疗程（＜ 10 d）。两性霉素B说明书推荐：治疗尿路感染时，持续膀胱冲洗每日以该药5 mg加入1000 mL灭菌注射用水中，按40 mL·h-1注入进行冲洗，共用5～10 d。2016 IDSA《指南》推荐：两性霉素B溶于无菌注射用水配成50 mg·L-1，膀胱冲洗治疗5 d。2015中国《专家共识》建议：两性霉素B膀胱冲洗5 ～7 d，但对于剂量和浓度未给出标准。而美国的一项研究表明[7]，与浓度为10 mg·L-1的两性霉素B膀胱冲洗相比，浓度为50 mg·L-1的效果明显更优，且浓度是唯一与结果相关的。

该患者8月31日尿培养示热带念珠菌，9月1日给予25 mg注射用两性霉素B膀胱冲洗治疗，用至9月6日，疗程总计6 d，与国内外指南和说明书相符，疗程合理。25 mg注射用两性霉素B溶于250 mL灭菌注射用水，计算给药浓度为100 mg·L-1，给药剂量和浓度明显高于IDSA指南和药品说明书，查阅文献未见相关报道，其安全性尚不能得出肯定结论，有待进一步研究论证。因此药师建议应严密监测患者用药反应。

3.3 两性霉素B膀胱冲洗的不良反应监护

两性霉素B作为临床上应用最早的抗真菌药物，其抗菌谱广，疗效好，但目前在临床的应用逐渐受到限制，这主要和该药不良反应多有关。据药品说明书和文献统计分析，该药静脉应用最常见不良反应包括低血钾、肾损害、药物热等[8]。两性霉素B膀胱冲洗的不良反应报道较少，仅有1篇文献报道32例患者予两性霉素B膀胱冲洗治疗后有1例患者出现肝功转氨酶轻度增高，余均无异常[2]。

患者入院后体温一直正常，呼吸道症状也逐渐好转，入院第11天（9月1日）应用两性霉素B膀胱冲洗，第12～16天患者持续发热，体温最高38 ℃，提示发热与应用两性霉素B有明确的时间关联性；患者除体温有升高外，精神可，复查血常规：WBC 7.16×109·L-1、NE% 66.7%、CRP 0.18 mg·dL-1，均正常，较入院时也有下降趋势；床旁胸片未见肺部感染加重影像；尿培养菌落计数较前减少，尿路感染进展证据不足，亦无其他原因可以解释发热；说明书及文献[8]报道发热为该药最常见不良反应之一；停药后第1天，患者体温降至37.6 ℃；停药后第2天，患者体温恢复正常。综上所述，根据卫生部不良反应中心推荐的评分法[9]，药师认为“可能”是两性霉素B膀胱冲洗导致患者发热。当然本例患者出现药物热也可能与两性霉素B给药剂量和浓度过高有关，因此有必要进一步开展大型、随机双盲对照、设计合理的临床研究进行论证。这也提醒临床，尽管两性霉素B局部应用不良反应较全身静脉用药轻，但仍需严格按照适应证用药，并在用药过程中密切监护。

4 小结

本报道提示临床，在尿路念珠菌感染患者，特别是无症状菌尿患者的治疗过程中，应严格掌握两性霉素B膀胱冲洗的指征及用法用量。在使用两性霉素B治疗后，应对患者做好药学监护工作。一旦出现药物不良反应，临床药师应及时分析原因并进行干预，发挥自身专业优势，保障患者的用药安全。

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