以促进精准用药为目的全球基因临床应用转化评价模式的研究

杨春松，陈 静，俞 丹，张伶俐，许群芬（1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，四川 成都 610041；2.四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041；.四川大学华西第二医院儿科，四川 成都 610041）

随着基因组测序技术快速进步和信息化技术的发展，精准医学从系统医学、转化医学、4P医学等概念中提炼出来，形成以个体化医疗为基础，对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医疗模式[1]。精准医学的首要目标是对疾病进行准确的诊断及治疗，强调从全面考虑健康与疾病的影响因素出发，精确寻找到疾病病因和治疗靶点，以实现患者最佳的个体化诊疗方案[2]。基因测序技术应用越来越普遍，大量与疾病相关的基因被发现，基因检测用于指导疾病的诊断和治疗成为未来精准医学临床实践的大趋势。然而，药物具有治病和致病的双重作用，由用药不足或者用药过量而产生的不良反应均是导致治疗失败的重要原因。

精准药物治疗强调根据每个患者独特的基因表型进行最优化选择，为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据，以提高药物使用的疗效及安全性，实现对疾病和特定患者进行个体化精准药物治疗的目的，使得治疗获益最大、不良反应最小[3-4]。根据基因检测结果指导合理用药是精准医学发展的重要方向，但如何评价基因检测技术的可行性和科学性，是精准药物治疗面临的挑战和困难。探讨基因临床应用转化评价模式，对开展转化医学研究具有重大意义，因此本研究采用系统评价的方法，全面纳入全球基因临床应用转化评价模式的文献，总结模式的应用范围、特点、评价条目和流程，旨为我国基因检测技术的转化应用提供参考，促进精准用药。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP）以及万方数据库，检索时间为建库至2017年9月，同时查看纳入文献参考文献清单。检索词为：基因、临床应用、临床转化和评价模式。

1.2 纳入、排除标准

纳入分析全球基因临床应用转化模式的适用范围、方法、特点、流程、条目内容的文献，排除信息不全和资料不能提取的研究。

1.3 文献筛选与数据提取

对初筛符合纳入标准的文献，由两位研究者分别独立阅读文题和摘要，排除明显不相关和重复发表文献，对潜在符合纳入标准的文献通过阅读全文并根据纳入标准及排除标准进行筛选。如遇分歧，与第三人讨论决定。两位研究者使用统一的数据提取表分别独立进行数据提取，提取的内容主要包括发表年份、制订机构、评价目的、评价条目、优势和劣势等。采用描述性方法对结果进行分析。

2 结果

2.1 纳入文献特征

经过文献检索和筛选，最终纳入5篇文献，均为基因检测技术的综合评价方法，分别是ACCE模式、EGAPP模式、GETT模式、McMaster university模式、Frueh and Quinn模式。制订方法的时间范围为1984–2014年，中位时间为2004年。制订机构中，2项为美国疾控中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC），1项为国际临床化学和检验医学联合会，1项为加拿大麦克马斯特大学，1项为两位专家提出。评价条目为5～72个，中位数为26个。4种方法未描述证据分级系统，1种方法采用GRADE证据分级系统。不同机构采用不同术语描述这些方法，实施的目的、过程和评价条目存在差异，详见表1。

2.2 评价模式分析

2.2.1 ACCE模式 2004年，美国CDC公共卫生基因组学办公室制定了ACCE模式[5]，用于系统、全面评估基因检测技术。此模式包括5个一级条目，14个二级条目，44个三级条目。在候选的基因检测申报进入临床时，需要系统地评估样本采集、分析、结果解释及数据报告等各个环节，从分析有效性、临床有效性、临床实用性及相关的伦理、法律及社会影响等四个方面评价候选检测。该模式准确全面建立了医学基因检测技术的评估体系，提出了以分析有效性、临床有效性和临床实用性为核心的医学临床基因检测的标准体系，随后在国际医学基因检测领域成为了重要的参照标准之一。

表1 全球基因临床应用转化评价模式Tab 1 Evaluation model of the global gene application transformation in clinic

2.2.2 EGAPP模式 2004年，CDC建立了EGAPP模式，用以分析基因检测的潜在益处和危害[6]。EGAPP工作组开发了一个系统的循证评估流程，包括选择主题、关键问题的分析、系统评估证据和形成推荐意见四个部分。评估内容包含技术描述、分析有效性、临床有效性、临床实用性、成本效果分析5个维度。2013年，EGAPP模式再次更新和完善[7]，整合了现有模式的知识和经验，比如：ACCE的系统评审过程；评估单个研究的质量；整体证据的充分性；确定性水平；GRADE证据分级系统。该方法将分析框架与基于证据的评估相结合，并允许根据临床情况开展评估，应用范围广泛。

2.2.3 GETT模式 2010年，国际临床化学和检验医学联合会在现有模式的基础上，结合专家意见开发了GETT模式，弥补现有模式的局限[8]。该模式包含12个条目，分为10个大类和26个小类，但未确定评估技术的优先顺序，而是先详细定义疾病情况，并最终确定哪些决策需进一步评估。GETT为系统的识别和收集已发表的证据提供了一个框架，帮助利益相关者确定现有知识是否足以支撑评估基因检测技术在医疗实践中的利弊，并确定需进一步重视的研究问题。评估内容包括流行病学和遗传学情况、现有诊断工具、分析有效性、临床有效性、临床实用性、质量控制程序、证据质量、社会心理、道德和法律影响等。

2.2.4 McMaster university模式 2003年，加拿大开发了McMaster university模式，为新兴基因检测技术的评估和覆盖范围提供指导[9]，该模式包含3个一级条目，9个二级条目，25个三级条目，并涵盖决策者需考虑的三个评价领域：评估标准、可接受的界限和覆盖条件。该模式分析的重点不仅仅是明显的“是”或 “否”的决策，而是关注评价不确定的“灰色地带”，比如：评价目的不明确的决策；界定不清晰的有效性、效率、其他评价标准、模棱两可或不完整的信息。

2.2.5 Frueh and Quinn模式 2014年，两位专家构建了Frueh and Quinn模式，包含三个维度，19个条目[10]。该模式侧重于报销的角度，该两位专家提出分析有效性、临床有效性和临床实用性对临床实践提供的指导太少，无法在技术开发者和付款人或技术评估机构之间建立合理、可预测的作用。该模式是从基因检测技术在临床环境中的用途、检测的价值和检测的基本情况三个维度，考虑评估基因检测技术的适用性。

3 讨论

本研究采用系统评价的方法，汇总分析全球基因临床应用转化评价的模式，经文献检索共计纳入5项研究，大部分模式将分析有效性、临床有效性与临床实用性作为基因检测技术临床应用评价的核心标准。符合临床标准和诊疗规范的基因检测能够降低诊疗风险、增进患者的受益，反之将可能引发不合理的风险和伤害，产生医疗和伦理问题。虽然评价模式能为基因的临床应用提供重要参考，但存在如下问题：1）制订时间较陈旧，未能适应基因检测技术的发展；2）大部分方法适用于单基因检测技术的评估，难以扩展到多基因组测序；3）部分方法缺乏正式的循证评估程序；4）大部分方法未提供关于证据强度的内容。

从完成人类基因组计划以来，基因检测相关的研究增加迅猛，基因检测技术的方法不断发展，使基因检测用于预防、预测、诊断、治疗疾病的作用成为现实，对人类健康的促进起到了越来越重要的作用。在我国基因检测技术起步相对较晚，但近年来发展迅速，基因检测作为医学检测的一个分类，通常按临床科室予以划分，跨学科专业、多视角的研究相对不足。目前，我国基因检测技术的市场仍处于初级阶段，对基因检测需进一步规范和大力监管。

在针对不同患者的治疗中，将基因组信息整合到临床实践，有利于临床决策和实现对疾病的精准治疗[11]。在药物研制方面，建立大量的药物测试研究是精准用药的当务之急，因为大多数疾病的生物学相关分子途径尚不确定。即使在针对部分癌症的治疗实践中，已研制成功的靶向药物的适应人群也非常有限[12]。基因与疾病关系和药物治疗的相关性研究中，大部分基因标记物在临床推广使用仍需进一步证实，而基于证据做出判断是基因组技术进入临床使用的一个重大障碍。

综上，从临床基因检测技术向基因筛查和初级预防方向转移，需充分权衡分析有效性、临床有效性、临床实用性和成本效益等问题，建议按照相关的评估模式对这些基因检测技术进行科学、全面的评估，为促进精准用药，实现基因检测技术到临床应用提供更多的参考和依据。

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