基层医疗机构216例药物性肝损伤不良反应分析与对策

张林祥，沈 明，邱 刚，赵颖斐（浙江省嘉兴市海盐县人民医院，浙江 嘉兴 314300）

肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官，药物本身或其代谢产物引起的肝损伤称作药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）[1]。DILI是最常见、最严重的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。为发现DILI的特点并提出相应的预防对策，笔者回顾性分析了2013年1月– 2017年6月期间嘉兴市各区县医疗机构通过国家药品不良反应监测网上报的DILI病例，旨为临床合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在国家药品不良反应监测系统查询2013年1月1日– 2017年6月30日经浙江省嘉兴市药品不良反应监测中心审核并上报至国家药品不良反应监测中心的嘉兴市本级及所辖各区县医疗机构DILI报告，共计240例，在其中筛选出经浙江省药品不良反应监测中心关联性评价为“肯定”、“很可能”的病例共计216例，剔除“可能”、“可能无关”病例24例。

1.2 分析指标

采用回顾性分析方法，对患者性别、年龄、药物品种、给药途径、DILI发生的时间、临床表现等情况进行综合分析。

1.3 统计学方法

所得数据以均数±标准差或病例数和率表示，应用SPSS14.0统计软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本组病例中男性115例（53.24%），女性101例（46.76%）；年龄最大91岁，最小4个月。有肝病史的6例（2.78%）；有饮酒史的13例（6.02%）。患者年龄、性别分布见表1。

表1 患者年龄与性别分布Tab 1 Distribution of age and sex of patients

2.2 临床表现与肝损伤程度

本组病例大多存在多种症状，其中乏力66.20%（143/216），纳差61.57%（133/216），恶心25.93%（56/216），上腹胀、腹痛18.98%（41/216），皮肤、巩膜黄染12.04%（26/216），呕吐11.57%（25/216），发热10.65%（23/216），尿黄8.33%（18/216），反应迟钝0.93%（2/216）。有10例无自觉不适，仅在用药后监测肝功能时发现异常。肝损伤程度分级[2]：1）轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常，ALT≤2倍正常值上限，或TBIL≤正常值上限；2）中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间，2倍正常值上限 ＜ ALT≤10倍正常值上限，或2倍正常值上限 ＜ TBIL≤5倍正常值上限；3）重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄等，ALT ＞ 10倍正常值上限，或TBIL ＞ 5倍正常值上限；4）重型：除有明显的消化道症状外，还可伴有腹水、肝性脑病、出血倾向等，TBIL ＞ 10倍正常值上限、PTA ＜ 40%。本组肝损伤程度：中度145例，占67.13%（145/216）；轻度、重度均为35例，分别占16.20%（35/216）；重型1例，占0.46%（1/216）。

2.3 用药品种数

本组病例中单独用药1 2 5例，占5 7.8 7%（125/216）；合并用药91例，占42.13%（91/216），其中2种药物合并使用48例，占22.22%（48/216），3种药物合并使用27例，占12.50%（27/216），4种药物合并使用12例，占5.56%（12/216），5种药物合并使用3例，占1.39%（3/216），6种药物合并使用1例，占0.46%（1/216）。36例重度及以上病例中，2种及以上药物联用者22例，占61.11%（22/36）。

2.4 给药途径

本组病例涉及怀疑药品318例次，其中口服占76.10%（242/318）；静脉注射占20.75%（66/318）；鼻饲占1.26%（4/318）；肌内注射占0.94%（3/318）；皮下注射占0.94%（3/318）。

2.5 涉及药品

本组病例涉及怀疑药品318例次，药品类别、药品名称和例数见表2。

2.6 怀疑药品使用情况

DILI发生例数前8种怀疑药品用药后发现DILI的时间、累计剂量见表3。

2.7 严重DILI情况

重度、重症DILI共36例，涉及的怀疑药品类别、药品名称、例数和用药时间见表4。

2.8 转归

216例患者经医师诊治考虑为DILI后大多即停用可疑药物，并视肝损伤程度，分别给予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、硫普罗宁等护肝，熊去氧胆酸退黄，多烯磷脂酰胆碱改善食欲不振、右上腹压迫感等对症治疗。经治疗好转129例（59.72%），痊愈69例（31.94%），不详（转上级医院）18例（8.33%），无死亡病例。

3 讨论

3.1 患者因素

本组病例男性人数超过女性，但差异无统计学意义（χ2=1.5648，P＞ 0.05）。文献报道患者年龄是DILI发生的风险因素之一[3]，本组患者年龄≥40岁的共152例（70.37%），36例重度及以上病例中60岁以上者占41.67%（15/36），提示我们应特别关注老年群体的用药安全。老年人肝脏功能减退，体内药物代谢速度降低、血药浓度升高、半衰期延长，易引发ADR。使用有明确肝毒性的药物前必须做好健康宣教，加强用药监护，告知患者定期检测肝功能。对需长期在家服药的患者，应告知其肝毒性的常见前期症状如乏力、恶心、尿黄等，一旦出现须尽快就医。

3.2 药物因素

大多数药物需在肝内经生物转化而清除，故药物及其代谢产物可通过药物本身的毒性、免疫反应等损害肝功能。目前DILI的确切发病机制尚不明确，可能涉及药物的直接毒性作用、特异质反应[4]。

表2 导致DILI的药品类别、药品名称和例数Tab 2 Types of DILI-inducing drugs, drug name and clinical cases

表3 8种常见的怀疑药物及累计剂量Tab 3 Eight most common DILI-inducing drugs and accumulative dose

因部分患者联合用药，216例患者共涉及怀疑药品318例次，排序靠前的类别为抗感染药36.79%（117/318）、治疗精神障碍药16.98%（54/318）、心血管系统药16.35%（52/318）。抗感染药中抗结核药占比最高，为46.15%（54/117），涉及23人次。异烟肼、利福平等单用治疗结核病易致耐药，故须多药联合、长程给药，但这些药物均具有肝毒性，联用可导致ADR显著叠加，而限制吡嗪酰胺的用药时间和剂量有利于减少DILI的发生[4]。若出现肝损伤早期症状，应急查肝功能，预防性保肝治疗有利于抗结核治疗顺利进行。治疗精神障碍药氯氮平、降血脂药阿托伐他汀钙等，均需长期用药且具肝毒性，可同时口服护肝片、复方甘草酸苷片等预防DILI[5]。

表4 重度、重症DILI怀疑药物、例数和用药时间Tab 4 Types of severe and gravis DILI-inducing drugs, drug name, clinical cases and duration of medication

3.3 用药时间与累计剂量

本组病例DILI发生的时间多在8周内但差异较大。在排序前8种怀疑药品中，最短为6 d（瑞舒伐他汀钙），最长为210 d（瑞舒伐他汀钙）、199 d（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺）。累计剂量的计算依据是DILI的发现时间，但该时间点可能滞后于DILI的实际发生。DILI发生的时间变化较大，未集中于某个时间段，这提示在用药时须随时关注是否发生ADR，定期监测对于诊断无症状的肝损伤、及时采取救治措施至关重要。

3.4 关注中成药制剂及饮片的用药安全

中药制剂、中药饮片类怀疑药品共14例次。骨康胶囊5例次，1例轻度、3例重度、1例重型，原患疾病多为骨折、关节炎等，无基础疾病史，服药时间为7 ～49 d。服药49 d的重型患者反应迟钝、以“肝功能衰竭”急送入院，测总胆红素1 943.5 μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶201 U·L-1，经急诊护肝、降酶、退黄救治，6 d后逐渐好转。骨康胶囊主要成分为补骨脂等，长期或大剂量使用可导致DILI。其说明书“不良反应”仅提及“肝功能异常”，未提及严重程度，文献报道[6]其对肝胆系统损害显著，建议药品监管部门和生产企业修订说明书，对严重DILI给出必要的警示。首乌致重度DILI共2例，1例系中医师开具汤剂处方（每帖含首乌10 g、盐补骨脂10 g等，连服10 d）治疗斑秃，10 d后发生；另1例系患者为乌发自行在药店购买首乌饮片泡水当茶饮，约1个月后发生。国家食品药品监督管理局规定制何首乌每日用量不得＞ 3.0 g，保健食品生首乌每日用量不得＞ 1.5 g[7]，医师应严格掌握安全剂量，重视对公众的安全用药宣教，使其破除“中药安全无毒”的错误认识。医院应针对中药重点品种开展院内集中监测和ADR预警，以尽可能减少中药引起DILI[8]。药品监管部门应加强药店人员的专业知识培训，督促其切实做好药学服务。

3.5 关注重度肝损伤

由表1可见重度及以上DILI患者年龄构成中40岁以上占77.78%（28/36），由表4可见重度及以上DILI相关药物中最需要关注的是抗感染药、中成药与治疗精神障碍药。抗结核治疗中有约1/3的DILI无症状，因经济和意识等原因相当比例的患者未定期检查肝功能，在不知情的情况下长期用药可能引发重度DILI。对此必须加强宣教和早期监测，若明确诊断DILI，应立即停用怀疑药品，并给予保肝等对症治疗，多数能恢复正常肝功能。1例开颅术后使用哌拉西林钠他唑巴坦抗感染的患者4 d后发现重度肝损害，但因抗感染需要，再用药4 d后肝功能指标异常加重为重症肝损害，这警示我们必须绝对遵守发现ADR后立即停药的原则。奥氮平致重度病例共4例，奥氮平目前广泛用于抗精神病治疗，导致DILI较为多见，处理不当或不及时可能引发黄疸、肝坏死、多器官功能衰竭甚至死亡[9]。用药前应进行风险/效益评估，ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出残存肝脏功能有限的患者以及使用潜在肝毒性药物治疗的患者应谨慎使用。治疗前期（前3个月）要严密监测患者生理指标，一旦出现肝功能损害，应根据肝功能减少剂量或换用其它抗精神病药，并及时给予保肝治疗。

总之，可引发DILI的药物品种广泛，早期发现、及时停药并给予相应治疗，大多预后良好。DILI病例用药时间差异较大，应高度重视预防，详细询问患者用药史、ADR史，用药期间定期监测肝功能至关重要。发生过DILI的患者，应避免再次使用同类药物。应特别注意抗结核药、中药制剂、抗精神障碍药等的安全使用，避免发生严重肝损害。

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