我院药品不良事件中超说明书用药分析

李 冬，刘 阳，杨 靖，胡 辉（.解放军第474医院药剂科，新疆 乌鲁木齐 83003；.新疆师范大学教育科学学院，新疆乌鲁木齐 830054）

美国卫生系统药师协会（American Society of Health System Pharmacists，ASHP）将超药品说明书用药定义为：临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在说明书之内的用法，又称超范围用药、药品未注册用法或药品说明书之外的用法[1]。包括四类情况：1）扩大适应证，即将药品用于说明书中适应证没有的病症；2）超剂量用药，给药剂量超出说明书规定剂量± 20%[2]；3）改变说明书中规定的用药方法和给药途径；4）超年龄和人群用药。本研究通过对2010年1月– 2017年6月222 429份住院病历及上报的1008份药品不良事件报告中超说明书用药情况进行整理、分析和归纳，了解超说明书用药与药品不良事件之间的相关性，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

通过医院信息系统（HIS）导出2010年1月– 2017年6月的所有住院病历，排除非药品医嘱。对超说明书用药情况及不良事件发生情况等信息进行统计，根据药品说明书和最新相关疾病诊疗指南，评价同期上报的1008份药品不良事件报告中超说明书用药医嘱的合理性。利用SPSS19.0作为分析软件，计量资料使用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

共调取住院病历222 429份，纳入医嘱2 446 719条。按病历数和医嘱数进行统计，超说明书用药发生率分别为15.00%、19.12%。其中超说明书用药病历中上报ADE 228例（2396条医嘱），正常用药病历中上报ADE 780例（7882条医嘱）。超说明书用药病历与正常用药病历中ADE发生率无统计学差异，按医嘱数比较，二者之间亦无统计学差异。详见表1。

表1 抽样量及不良事件发生率Tab 1 Total sample of prescriptions and the incidence of ADE

2.2 ADE报告中超说明书用药情况统计

1008例ADE报告中，超说明书用药228例（22.62%），其中中成药95例，抗菌药物62例，其他药物如盐酸氨溴索、利巴韦林等共计71例。详见表2（*表示差异有统计学意义，P＜ 0.05）。

表2 超说明书用药情况统计Tab 2 Statistical data of off-label drug uses

由表2可知，超说明书用药最为突出的问题是超适应证用药（50%，P＜ 0.05），其次是超剂量与超浓度（29.82%），再次是超给药途径（15.79%），超溶媒与超年龄给药所占比例较小。

2.3 给药途径分布

ADE报告中给药途径主要有静脉用药、雾化吸入和口服，其中34例雾化吸入包括32例盐酸氨溴索注射液雾化吸入和2例庆大霉素注射液雾化吸入，口服给药途径中有2例庆大霉素口服治疗腹泻，这36例均属于超给药途径用药。详见表3（*表示差异有统计学意义，P＜ 0.05）。

表3 给药途径分布Tab 3 Distribution of administration routes

由表3可知，在超说明书用药与正常用药中，均以静脉用药ADE发生率最高，其次是雾化吸入，口服给药ADE发生率最低。说明静脉用药发生ADE的风险要远远高于口服给药。因此临床用药应遵循能口服就不肌注，能肌注就不静脉的给药方式。

2.4 ADE临床表现类型及转归情况

在超说明书用药与正常用药中，ADE所累及器官均以皮肤及附件损害发生率最高，该类表现发生在体表，易于观察和发现。正常用药中消化系统ADE发生率高于超说明书用药，但临床表现较轻。其他的器官系统损害，两种情况ADE发生率无统计学差异。详见表4。

超说明书用药与正常用药中多数为一般的ADE，但是超说明书用药中严重ADE的发生率明显高于正常用药，过敏性休克、药物性肝损害、诱发癫痫等较严重的ADE易发生于超说明书用药的病例。详见表5（*表示差异有统计学意义，P＜ 0.05）。

绝大多数ADE在停用可疑药品或给予对症治疗后都会好转或治愈,只有极少数病例可能因治疗需要未停药而持续存在。在超说明书用药中多数ADE需要治疗而好转，在正常用药中，多数ADE可以自愈，需要治疗的病例比例低于超说明书用药。详见表6（*表示差异有统计学意义，P＜ 0.05）。

3 讨论

3.1 超说明书用药总体情况

根据现有文献研究报道，对于本次调查228例发生ADE的超说明书用药进行合理性分析，具备一定文献依据的有26例次（庆大霉素口服治疗腹泻2例，黄体酮治疗泌尿系结石及肾绞痛13例，前列地尔用于肺动脉高压11例），其余均未查到相关依据，属于不合理用药。目前国内外都普遍存在超说明书用药情况，但其合理性备受争议[3]。由于辅助用药、中成药等药物临床研究工作尚不完善，药品说明书信息尚有欠缺[4]。因此，需要研究制定一个科学合理的超说明书用药管理规范[5]。

3.2 超说明书用药合理性

3.2.1 超适应证 本次调查最突出的问题是超适应证用药，尤其是中药制剂。《中成药临床应用指导原则》提出：中药注射剂应辨证施治，禁止超说明书使用[6]。

表4 ADE临床表现类型Tab 4 Type of ADE clinical manifestations

表5 严重程度分级Tab 5 Severity classi fi cation of ADE

表6 转归情况Tab 6 Outcomes of disease

例如，注射用红花黄色素在我院骨科广泛应用于预防术后血栓。该药品说明书适应证为冠心病稳定型劳累性心绞痛，是心内科常用药，骨科医师认为其具有活血化瘀的功效，将其用于骨折、断肢再植等患者。国内确有临床研究表明，活血化瘀中成药可用于预防术后血栓[7]，但文献量和病例数较少，且部分报道并不是单独使用活血化瘀中成药，而是与其他抗凝药联合使用[8]。因此，活血化瘀中成药用于预防骨科术后血栓的临床价值还有待考证[9]。此外还有药物中毒、颜面神经麻痹、甲状腺功能减退等患者使用谷红注射液，血管神经性头痛、带状疱疹、视网膜脱离患者使用灯盏生脉胶囊，这些超说明书用药均缺乏循证医学证据，其有效性和安全性均无循证医学证据，存在安全隐患。

而临床上采用黄体酮注射液肌注治疗输尿管结石和肾绞痛[10]，前列地尔用于降低肺动脉高压[11]，该用法有大量文献证据支持，因此，虽然以上两种药物属于超适应证用药，但临床药师分析ADE报告时将其视为合理。

3.2.2 超剂量与超浓度 超单次剂量用药的现象主要发生在中成药和抗菌药物，随意地扩大适应证、增加剂量或延长疗程等不规范行为，易导致ADE发生[12]。如医嘱随意减少给药频次，加大单次剂量，可使血药浓度发生较大波动，不仅不能很好地维持有效浓度，还可能在血药浓度过高时引发ADE。如头孢美唑，不论感染程度如何，一律给药2 g，bid，患者出现静脉炎、皮疹等ADE。头孢哌酮舒巴坦，不考虑患者肝功能、感染程度，一律给药3 g，q 8 h，患者出现血小板减少的ADE。亚胺培南西司他丁给予肾功能异常的患者使用未按照肌酐清除率调整剂量，7例患者药物蓄积中毒分别出现了癫痫、精神障碍等ADE。本研究11份谷红注射液的报告单次给药剂量为20～40 mL，qd或20 mL，bid，超剂量使用导致患者出现皮疹、寒战、心慌胸闷等不适。

3.2.3 超溶媒 本次调查中注射用红花黄色素，说明书建议使用0.9%氯化钠注射液稀释，但是6份报告显示临床均使用5%葡萄糖注射液稀释，患者出现过敏性休克、心慌、静脉炎等ADE。谷红注射液说明书推荐本品每10～20 mL宜使用溶媒体积为250～500 mL，而临床采用100 mL 0.9%氯化钠注射液作溶媒，溶媒体积小、药物浓度过高，造成患者局部红肿、疼痛等静脉反应。由于中药注射剂成分复杂，溶媒不合适时，易发生盐析、有效成分析出等，增加不溶性微粒的数量，造成血肿、损伤和坏死等[13]，还会增加内毒素和致敏原，从而增加ADE风险。

3.2.4 超给药途径用药 本次调查，在呼吸科和小儿科，氨溴索注射剂广泛用于雾化吸入，一些患者吸入后出现咳嗽、咽痛、呼吸困难等不适。近年来有一些文献报道使用盐酸氨溴索注射液雾化吸入治疗慢性支气管炎、哮喘等呼吸道疾病，疗效优于静脉给药，但是《临床用药须知》[14]中并未推荐氨溴索注射液雾化吸入的给药方式。呼吸道上皮表层覆盖着中性等渗液体，而盐酸氨溴索注射液为酸性溶液（pH=5.0），用生理盐水（pH 5.0～7.5）稀释，pH增加导致本品产生游离碱沉淀，附着在气道表面，增加气道刺激性而加重咳嗽或气道痉挛[15]。此外，超声雾化吸入是局部直接给药，较其他给药途径剂量可大大减少，但临床仍依据静脉给药剂量去雾化给药，剂量大于雾化所需剂量，其安全性尚不能确定。

3.2.5 超年龄与人群 左氧氟沙星说明书“禁忌症”项下明确说明：在未成年动物中使用本药可致关节病变、骨或软骨病变，故国内资料建议18岁以下儿童禁用本药全身制剂（除用于吸入性炭疽外）。但本次调查有3份ADE报告将左氧氟沙星用于治疗儿童中耳炎、上呼吸道感染，患儿出现皮疹、眩晕、呕吐等不适，是否对骨关节及软骨组织产生影响尚不能定论，仍需远期随访观察。此用法属于禁忌症用药，完全违反说明书规定，应禁止这类用药错误发生。

3.3 我院对超说明书用药行为的管理措施

为进一步规范临床用药，2017年6月我院制定了《超说明书用药管理规定》：①加强对超说明书用药的监控与干预，通过合理用药软件等信息系统提示，禁止医师开具不合理处方。②临床药师在审方时严格把关，对临床超说明书用药情况开展常规监测和系统评价。③医院加强对合理用药的宣传教育和培训力度。④完善并及时维护美康药品信息系统，方便医师开药时及药师审方时查询相关药品信息。⑤将超说明书用药纳入绩效管理，对不合理用药行为采取全院公示批评、绩效扣分等处罚措施。⑥尊重患者的知情权，医师应告知超说明书用药的风险和受益，由患者自主决定，并且签署超说明书用药的知情同意书。

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