脂蛋白相关磷脂酶A2水平、微栓子信号与大动脉粥样硬化型急性脑梗死患者短期预后的关系

李 丹， 李 嘉， 黄怀宇， 汪 芳， 杨家伟

脑梗死是临床上严重影响患者健康的一类疾病，致残率高，对其发生、发展、预后的评估对于临床治疗有指导意义。动脉粥样硬化是脑梗死发病的主要原因，其发生是一种复杂的炎症和氧化应激过程[1]，近来发现血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是与心脑血管疾病相关的炎性标志物，参与了动脉粥样硬化的发生过程[2]，微栓子信号(micro embolic signals,MES)是脑梗死的独立危险因素[3]，有效的干预微栓子对疾病的预后尤为重要。

基于此，本研究以大动脉粥样硬化型急性脑梗死住院患者为研究对象，探讨其Lp-PLA2水平、MES与短期预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 募集2016年1月-2017年6月在我院神经内科住院的238例急性脑梗死患者，所有患者均符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[4]。纳入标准：(1)发病72 h内入院；(2)经头部CT和/或MRI确诊为前循环供血区的大动脉粥样硬化型脑梗死；(3)首次发病，或有脑卒中病史，但未遗留明显后遗症；(4)颞窗透声良好，能配合MES监测。排除标准：(1)由栓塞、血管炎和夹层等引起的非动脉粥样硬化性脑梗死；(2)后循环梗死；(3)出血性梗死；(4)有脑卒中病史，且遗留明显神经功能缺损；(5)颞窗透声不良，不能配合MES监测；(6)合并恶性肿瘤者。

1.2 研究方法

1.2.1 血液指标检测 患者于住院第2天早晨空腹抽取静脉血3 ml，室温下凝固20 min，3000 r/min离心15 min，收集上清液放于-80 ℃冰箱保存，为减少批间和测量误差，待所有标本采集后一次性检验，按照试剂盒说明应用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测标本中Lp-PLA2水平。同时由我院检验科完成常规血生化指标检测。

1.2.2 MES监测 选用德国DWL公司生产的Embo-dop型经颅多普勒超声(transcranial Doppler,TCD)检测仪，自带栓子狗自动监测软件，于患者入院24 h内进行MES监测。安静状态下，用常规探头分别探测患者颅内、外血管，透过颞窗探及大脑中动脉后，用500 MarcTCD固定头架，固定2 MHz探头，在大脑中动脉起始段或其狭窄远端监测30 min。为使背景信号均一并突出栓子信号，尽量降低增益及发射功率，取样容积为9 mm，扫描速度为6 s，信号弱时以频谱清晰为准。由同一个经过系统培训的医师监测全部过程，关注频谱改变,监听声频信号，结合栓子监测系统记录下的栓子数目、信号强度、持续时间及位置，排除干扰和伪差，信号诊断符合第九届国际脑血流动力学会议制定的标准[5]。

1.2.3 资料收集 收集所有患者的临床资料，如年龄、性别、高血压、糖尿病、烟酒史、既往卒中史等，常规检测空腹血糖、血脂、尿酸等血生化指标。选用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)判定患者入院时病情严重程度，短期预后为患者发病14 d时的结局状态(对于不足14 d的患者在14 d进行电话随访)，依据改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评分判定预后，将患者分为预后良好组(0～2分)和预后不良组(>2分)。

2 结 果

2.1 预后良好组与预后不良组的人口统计学和临床资料比较 研究期间共纳入238例大动脉粥样硬化型脑梗死患者，其中176例患者发病14 d时预后良好，62例预后不良。预后良好组与预后不良组之间的性别、高血压率、糖尿病率、尿酸、入院时NIHSS评分、住院时间存在统计学差异(均P<0.05)，其他人口统计学和临床资料均无统计学差异(见表1)。

2.2 Lp-PLA2和MES基线情况 预后不良组的Lp-PLA2水平、MES阳性率均高于预后良好组，差异有统计学意义(均P<0.05)(见表2)。NL/NM、NL/IM、IL/NM和IL/IM组预后不良的发生率差异有统计学意义(均P<0.05)(见表3)。

2.3 Lp-PLA2/MES与急性脑梗死短期预后的关系 以NL/NM组作为参比，进行非条件Logistic回归分析，在未调整其他因素的情况下，IL/NM和IL/IM组预后不良的危险性分别是参比组的3.387和7.000倍(P<0.05)，NL/IM组与参比组相比无统计学差异。调整性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、既往卒中、冠心病、高血脂、尿酸、入院NIHSS评分以及住院时间后，NL/IM、IL/NM和IL/IM组预后不良的OR值(95%CI)分别为0.719(0.112～4.627)、4.687(1.506～14.588)和14.868(3.373～65.538)(见表4)。

表1 两组的临床资料比较

与预后良好组比较*P<0.05

表2 两组的脂蛋白磷脂酶A2/微栓子信号的基线情况

与预后良好组比较*P<0.05

表3 急性脑梗死患者脂蛋白磷脂酶A2/微栓子信号分组情况[n(%)]

NL/NM、NL/IM、IL/NM和IL/IM 4组预后不良的发生率差异比较*P<0.05,NL/NM为Lp-PLA2正常、MES阴性组；NL/IM为Lp-PLA2正常、MES阳性组；IL/NM为Lp-PLA2升高、MES阴性组；IL/IM为Lp-PLA2升高、MES阳性组

表4 脂蛋白磷脂酶A2/微栓子信号与急性脑梗死短期预后的关系

3 讨 论

动脉粥样硬化是缺血性脑卒中发病的主要原因，其发生过程中，机体产生多种炎症因子诱发炎症反应以及氧化应激反应，这些炎症因子也和缺血性脑卒中的预后有一定关系，如超敏C反应蛋白、白细胞[7]等，近年来，Lp-PLA2在缺血性脑血管病中的作用越来越受重视[8]，本研究拟探讨Lp-PLA2及微栓子信号对大动脉粥样硬化型急性脑梗死患者短期预后的影响。

Lp-PLA2是一种由巨噬细胞和泡沫细胞等在炎症刺激下产生和分泌的一种磷脂酶，其催化产生的促炎性物质参与了动脉粥样硬化的起始、形成、发展及斑块破裂的各个阶段。研究显示，Lp-PLA2是缺血性脑血管病风险预测的一个独立危险因素，对健康人群长期进展为脑梗死的风险[9]、首次脑梗死发作后再发的风险[10]、短暂性脑缺血的预后[11]及进展性脑梗死的发生[12]均有一定预测价值。Delgado等[13]对133例静脉溶栓患者进行了Lp-PLA2水平测定，发现Lp-PLA2低水平组溶栓后血管再通率高于高水平组，溶栓后血管未完全再通者的Lp-PLA2水平较完全再通者高，提示Lp-PLA2可作为血管闭塞的预测因子，而血管再通率与患者的预后息息相关，因此Lp-PLA2对患者预后的判断也可能存在预测价值。本研究发现预后不良的急性脑梗死患者血浆Lp-PLA2水平明显高于预后良好的患者，调整性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、卒中史、冠心病、高血脂、尿酸、入院NIHSS评分、住院时间等因素后，Lp-PLA2升高的患者预后不良的危险是正常组的4.687倍，提示Lp-PLA2水平是急性脑梗死患者短期预后不良的危险因素，能够预测急性脑梗死患者的短期预后。

微栓子是血流中超出正常红细胞的成分，颈内动脉系统检测到的MES可能是由于动脉狭窄处血流迅速，动脉粥样硬化斑块受到的切应力较大，加上高速血流及湍流、涡流的冲击，导致其破碎、掉落形成[14]。研究结果表明，MES与短暂性脑缺血发作、脑梗死的复发有关，但脑梗死急性期的MES监测阳性并不能提示预后不良[15,16]，与本研究结果一致。同时，本研究发现仅Lp-PLA2升高的患者预后不良的危险为正常组的4.687倍，而Lp-PLA2升高伴有MES阳性的患者为正常组的14.868倍，MES阳性显著放大了高水平Lp-PLA2对发生短期预后不良的作用，其机制可能与动脉粥样硬化形成过程中复杂的炎症反应有关。有研究表明，Lp-PLA2主要产生在动脉粥样硬化斑块内的坏死核心和凋亡的巨噬细胞内，而在正常的血管壁周围没有表达，Lp-PLA2可以诱导产生炎症介质，通过与动脉粥样硬化斑块的部分炎症细胞的正反馈作用，促进动脉粥样硬化坏死中心扩大[17]。若动脉粥样硬化斑块的坏死中心扩大，则提示该斑块稳定性较差，更易破碎掉落形成微栓子。研究证实Lp-PLA2与微栓子呈正相关，MES阳性组的Lp-PLA2水平较MES阴性组明显升高。因而可以推断MES阳性患者动脉粥样硬化形成过程中的炎症反应更加剧烈，Lp-PLA2表达进一步升高，从而导致了血栓形成及缺血事件的发生。Lp-PLA2升高伴有MES阳性的急性脑梗死患者发生预后不良的危险进一步升高。

本研究尚存在一定的局限性。首先，因条件所限，研究仅限于发病14 d时的短期预后情况，对于急性脑梗死患者的长期预后仍需进一步随访研究。其次，本研究纳入的病例数有限，仍需大规模多中心临床试验进一步验证结果的可靠性。此外，本研究仅发现Lp-PLA2升高伴有MES阳性是急性脑梗死患者短期预后不良的危险因素，但对该因素进行干预能否改善患者预后，仍有待进一步研究。

综上所述，Lp-PLA2是急性脑梗死短期预后不良的独立危险因素，MES阳性显著放大了高水平Lp-PLA2对发生短期预后不良的作用。Lp-PLA2/MES是大动脉粥样硬化型急性脑梗死短期预后不良的预测指标，有助于临床医师判断患者的短期预后，在住院期间及时进行干预，以降低患者致残率，提高生活质量。

[1]Kim J,Song TJ,Song D,et al.Non-relevant cerebral atherosclerosis is a strong prognostic factor in acute cerebral infarction [J].Stroke,2013,44(7):2013-2015.

[2]Maiolino G,Bisogni V,Rossitto G,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 prognostic role in atherosclerotic complications[J].World J Cardiol,2015,7(10):609-620.

[3]King A,Markus HS.Doppler embolic signals in cerebrovascular disease and prediction of stroke risk:a systematic review and meta-analysis[J].Stroke,2009,40(12):3711-3717.

[4]中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48:246-257.

[5]Boulon C,Baud JM,Kercret G,et al.Detection of micro-embolic signals:a review of the literature[J].J Mal Vasc,2012,37(6):311-319.

[6]Lanman RB,Wolfert RL,Fleming JK,et al.Lipoprotein-Associated phospholipase A 2:review and recommendation of a clinical cut point for adults[J].Prev Cardiol,2006,9(3):138-143.

[7]王 艳,刘国荣,安雅臣,等.炎性标记物对急性脑梗死早期预后的影响[J].中华老年医学杂志,2015,34(1):44-46.

[8]吴银燕,殷红兵.超敏C反应蛋白和脂蛋白相关磷脂酶A2与缺血性卒中的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2012,9(2):107-112.

[9]Nambi V,Hoogeveen RC,Chambless L,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and high-sensitivity C-reactive protein improve the stratification of ischemic stroke risk in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study[J].Stroke,2009,40(2):376-381.

[10]顾汉沛,王光胜,葛剑青.血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与脑梗死复发的相关性分析[J].临床神经病学杂志,2016,29(4):290-292.

[11]高希海,姚丽娟,陈 刚.血浆脂蛋白相关磷脂酶A2评估短暂性脑缺血发作预后的价值[J].滨州医学院学报,2015，5:386-387.

[12]王 磊,费世早,庞洪波,等.血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平对进展性脑梗死的预测价值[J].临床神经病学杂志,2011,24(4):308-310.

[13]Delgado P,Chacón P,Penalba A,et al.Temporal profile and prognostic value of Lp-PLA2 mass and activity in the acute stroke setting[J].Atherosclerosis,2012,220(2):532-536.

[14]Ritter MA,Dittrich R,Thoenissen N,et al.Prevalence and prognostic impact of microembolic signals in arterial sources of embolism.A systematic review of the literature[J].J Neurol,2008,255(7):953.

[15]金 婧.微栓子监测及其在临床应用中的研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2014,31(1):87-88.

[16]陆珍辉,李新玲,黄怀宇,等.微栓子信号与心源性脑栓塞患者转归的相关性[J].国际脑血管病杂志,2016,24(10):877-881.

[17]Jr OM,Seidlerova J,Filipovsky J,et al.Unexpected inverse relationship between impaired glucose metabolism and lipoprotein-associated phospholipase A2,activity in patients with stable vascular disease[J].Eur J Intern Med,2014,25(6):556-560.