成人非囊性纤维化支气管扩张的治疗

葛亚如，史 琦，阎 玥，李友林*

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.国家中医药管理局重点实验室，中日友好医院呼吸中心 中医肺病二部，北京100029）

成人非囊性纤维化支气管扩张（non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB）的主要特征是支气管壁结构破坏、不可逆的气道异常扩张及粘液淤滞，临床上主要表现为慢性咳嗽咳痰，且随着疾病的进展和/或肺功能恶化，可伴发慢性鼻窦炎（70%）、呼吸困难（62%）、疲劳（74%）及咯血（45%）。近年来NCFB 的发病率和患病率逐渐增加[1，2]，并且随着疾病的进展，NCFB 患者的生活质量降低，治疗负担加重[3，4]，故对NCFB 患者及早、正确、系统的治疗显得尤为重要。本文主要论述NCFB 的治疗方法及现状，旨在为支气管扩张患者的管理提供依据。

1 病因、发病机制

所有可能导致支气管壁结构损伤的疾病都有可能引起支气管扩张。无论何种原因，支气管扩张都可能导致粘液淤滞、慢性感染和炎症的“恶性循环”，称为Cole 的“恶性循环”假设。其病理改变主要有粘液分泌过多或堵塞，细菌、真菌或病毒等微生物病原体的定植，粘膜纤毛清除率降低，平滑肌增生和炎性细胞浸润。一项关于成人支气管扩张病因学的系统综述[5]指出，感染后、免疫缺陷、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织病CTD、纤毛功能障碍、过敏性支气管肺曲霉病是NCFB 患者常见的病因。

2 治疗

支气管扩张治疗的目标是控制症状，减少恶化频率和肺功能下降，提高患者的生活质量，并预防急性加重和住院[6，7]。支气管扩张的临床病程分为急性加重期和慢性缓解期。

2.1 急性加重期

德尔菲进程后召开的圆桌会议上，来自欧洲、北美、澳大利亚和南非的支气管扩张专家对支气管扩张急性加重期的定义达成了共识，即1 例支气管扩张症患者48h 内出现下列主要症状中至少三项恶化：咳嗽；痰量；痰脓；呼吸困难和/或运动耐力；疲劳和/或不适；咯血。急性加重是由一种或多种病原微生物过度生长驱动所致[8]，急性加重期的首要治疗目标是治疗和预防进一步恶化及并发症发生，其次是决定急性加重期患者治疗的场所—门诊或住院[9]。对于急性加重时抗生素使用的指导原则尚未达成全面协议，但首选口服抗生素[6，8，9]。最初的经验性治疗应考虑到先前的痰分离物和微生物的药物敏感性，当获得更多的病原体时，抗生素的治疗应覆盖所有的病原体。在成人NCFB中，常见的病原体是流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌等[6，9～11]。静脉注射抗生素的选择亦应以痰培养和药物敏感性为指导。建议支气管扩张急性加重期患者抗生素的使用疗程是14d，因为缺乏支持较短疗程的证据，故要求临床医生对患者进行新的微生物学评估，以确定抗生素使用的最佳治疗时间。

2.2 慢性缓解期

2.2.1 吸入抗生素

由于口服抗生素在感染部位达不到有效的药物浓度，故而导致临床疗效欠佳，这对管理支气管扩张慢性缓解期患者产生挑战。近几年吸入性抗生素越来越多地被用于支气管扩张慢性缓解期患者的常规治疗。使用吸入性抗生素的基本原理是通过将抗生素直接释放到感染区域，在此区域达到高浓度，同时使全身吸收和毒性最小化[12]。尽管吸入性抗生素没有被批准用于支气管扩张的治疗，但是Rodrigo Athanazio 等对651 例来自拉丁美洲NCFB 患者的多中心、回顾性研究表明，有近1/3 的患者使用吸入性抗生素[13]。Timothy Aksamit 等[14]的RESPIRE 试验显示，环丙沙星干粉吸入对NCFB 患者是安全和有效的，并且使支气管扩张患者急性加重的发生率降低。杨嘉伟等[15]的研究亦表明对于NCFB 患者，长期吸入抗生素可有效降低痰液中细菌的浓度，减少恶化风险，但对于伴有喘息和支气管痉挛的患者风险较高。亦有研究[6]表明雾化粘菌素或庆大霉素对成人NCFB 伴有PsA 患者亦有益，现无明确证据支持根除PsA 以外的生物体对NCFB 患者有益。虽然大多数吸入性抗生素能减少痰细菌负荷，改善患者的生活质量，却有增加耐药风险的可能[16]。除此之外，吸入性抗生素治疗的方案及持续时间、患者使用的成本及依从性等问题都尚未明确，故沙特胸科协会指南[9]不建议常规使用吸入性抗生素（妥布霉素、庆大霉素或粘菌素），但慢性铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PsA）定植患者除外。

2.2.2 口服抗生素

口服抗生素的目的是通过打破慢性感染-炎症-气道损伤的“恶性循环”，从而减少恶化并改善NCFB 患者的生活质量。大环内酯类是长期抗生素的首选药物[8]。它通过干扰细胞因子（IL-8，TNF-α 和IL-6）的产生，调节嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞释放趋化及炎性介质（包括活性氧），从而减少粘液分泌。欧洲呼吸学会和沙特胸科协会指南[6，9]也建议长期使用大环内酯类治疗支气管扩张。且大环内酯类药物已经被证明在减少急性发作、改善肺功能、减少痰量、提高生活质量方面是有效和安全的。但大环内酯类在生活中的使用却不普遍，一项美国支气管扩张的研究[17]表明，大约仅有15%～20%的支气管扩张患者正在接受长期口服大环内酯类药物的治疗。与此同时，使用大环内酯类带来的不良事件，如增加心律失常和耳毒性的风险、耐药率的增加等则引起了担忧[8]。故指南[6，9]建议在使用大环内酯类药物治疗支气管扩张时需要优点与风险相平衡，监测药物毒性，连续给药时应以痰培养结果为指导，且应每隔4～8 周进行一次痰培养直至根除[8]，使用之前应先排除非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）感染。

在一项关于NCFB 患者中NTM 患病率和相关因素的多中心观察性研究[18]中指出，鸟分枝杆菌复合物（MAC）是NTM 最常见的分离物；FVC≥75%Pred，年龄≥50 岁，BMI≤23kg/m2与NCFB 中NTM 存在独立相关。在2017年的NTM 诊断和治疗意见[19]中，MAC 治疗包括口服克拉霉素（1000mg）或阿奇霉素（500mg），乙胺丁醇（15～25mg/kg）和利福平（400～600mg）的间歇性（3 次/周）三联疗法，替代品为氯法齐明、莫西沙星、利奈唑胺和吸入丁胺卡那霉素；MABSC 治疗包括1～3 个月的诱导阶段，口服大环内酯类药物、静脉注射阿米卡星（10～15mg/kg）及至少一种其它静脉注射药物：亚胺培南（1g bid）或头孢西丁（最多12g/d，iv）。Olivier 等[20]的研究表明，吸入阿米卡星脂质体制剂（LAI）或成为抗MAC 和MABSC 治疗的新选择。

2.2.3 吸入支气管扩张剂和皮质类固醇

NCFB 患者气道易形成粘液淤滞，进一步导致气流阻塞，出现肺部进行性损害。而吸入皮质类固醇（inhaled corticosteroids，ICS）可减少粘液分泌量，降低相关炎性标志物水平[8]，支气管扩张剂可能对伴有可逆性气流受限或呼吸困难的患者有益[6]。故指南[6，9]建议支气管扩张同时合并支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者在吸入粘溶解剂和抗生素之前使用支气管扩张剂和ICS。Wei 等[21]对120 例NCFB 患者的随机对照研究表明，对于不同程度气流受限的BE 患者，沙美特罗-氟替卡松联合吸入治疗可显著改善临床症状，并减少PsA 分离患者的恶性发作频率，而出现的副作用则是与ICS 相关的咽部不适、口腔溃疡等。总之，在支气管扩张患者中使用长效β 受体激动剂ICS+（long-acting beta-agonists，LABA）是可行、安全、有效的。亦有大型队列研究[8，22]表明，大约有2/3 的NCFB 患者单独或联合使用吸入性支气管扩张剂和ICS。

2.2.4 其他药物治疗

抗炎剂：支气管扩张的发病机理是炎症改变和气道持续损伤，因此控制相关炎症的产生可能会对治疗支气管扩张产生意想不到的效果。然而，目前关于抗炎剂（主要指非甾体类抗炎药、白三烯受体拮抗剂）治疗NCFB 的研究尚待进一步深入，但少量研究提示抗炎剂治疗NCFB 没有明显的临床益处[6]。故不建议将吸入或口服抗炎剂用于支气管扩张患者急性加重期或慢性缓解期的治疗。

他汀类：他汀类对NCFB 患者的作用机制可能与调节嗜中性粒细胞活化有关。在PallaviBedi 等人[23]的研究中，通过对慢性感染PsA 支气管扩张患者进行为期12 周的随机、双盲安慰剂对照交叉研究，阿托伐他汀80mg bid 治疗但改善了St.Georges 呼吸问卷，且肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、细胞间粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血清C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及血清中性粒细胞计数有改善的趋势，但没有改变咳嗽的主要终点（莱斯特咳嗽问卷，Leicester Cough Questionnaire，LCQ）。有文献[24]报道在成人NCFB 伴慢性PsA 感染患者的治疗中，阿托伐他汀可以显著改善生活质量，但咳嗽、痰液及炎性标志物却没有明显改观。由于目前缺乏对他汀类治疗支气管扩张的大数据分析，不良事件也有报道，故指南[6，9]不建议向支气管扩张的患者提供他汀类治疗。

维生素D：维生素D 能调节免疫力，补充维生素D 可以预防急性呼吸道感染，可能对支气管扩张的改善起作用。Bartley 等[25]关于新西兰成人BE 补充维生素D3 的研究表明，标准口服维生素D3 补充剂能增加血清25（OH）D水平，并改善健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQL），但痰液、血清CRP、ESR 或中性粒细胞计数未检测到变化。目前关于这方面的研究较少，其机制及作用有待进一步探索。

2.3 非药物治疗

2.3.1 物理治疗

在NCFB 患者中，物理治疗能改善黏液清除并减少肺部炎症和感染风险。物理治疗包括气道清除技术（airway clearance technology，ACTs）和肺康复。ACTs 促进呼吸道分泌物清除，包括呼吸运动、体位引流，或是与手动或设备相关的振动和打击，但应由通过培训的呼吸道理疗师每天进行1～2 次的ACTs。肺康复是通过一个标准化的定制训练协议来改善患者的运动耐受性及生活质量，NCFB 及运动能力受损者应参加肺康复计划并定期进行训练。

2.3.2 疫苗接种

考虑到感染后多因素病因，联合疫苗接种能更有效的针对潜在感染因子进行覆盖。故指南[9]建议BE 患者接种针对流感和肺炎链球菌的疫苗。沙特地区疫苗接种研究[26]表明，接种甲型和乙型流感疫苗的NCFB 患者感染病毒的发病率可降低80%，接种肺炎链球菌疫苗的NCFB 患者肺炎链球菌感染的发病率减少达30%。

2.3.3 手术

手术治疗的适应证是对药物治疗无效，进一步恶化的不可逆的局部支气管扩张。目前常用开放性手术及电视辅助 胸 腔 镜 手 术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）。Dai 等[27]对37 例行肺叶切除术支气管扩张患者的回顾性研究发现，23 例（62.2%）患者术后无症状，10 例（27.0%）有临床症状（急性感染发生率、咯血及痰量下降）改善，4 例（10.8%）无变化或恶化。随着医疗技术的发展，VATS 已更为常见，并具有良好的临床疗效。亦有研究表明，与开胸手术相比，VATS 患者住院时间较短，并发症较少，手术后疼痛较轻。但肺实质或胸膜纤维化、靠近肺门血管的钙化结是VATS 的禁忌证。

3 总结

综上所述，NCFB 急性加重期患者建议先口服抗生素治疗，若患者不能耐受口服方案，则静脉注射抗生素，推荐的抗生素治疗周期是14d。慢性缓解期首选口服大环内酯类，并根据痰培养结果适时调整方案；接受长期抗生素治疗的患者应根除PsA 感染及排除NTM 感染； 吸入性抗生素治疗方案目前尚未成熟，但是一种有前景的选择；对伴有可逆性气流受限或呼吸困难的NCFB 患者，支气管扩张剂和皮质类固醇药物治疗有效；而其他药物（如抗炎剂、他汀类、维生素D）治疗尚缺乏有效的临床数据支撑，故而不推荐使用。物理治疗能够改善气道粘液清除、减少肺部炎症和感染风险，肺炎链球菌和流感疫苗接种能够减少发病率。当内科保守治疗无效或NCFB 患者肺部功能进一步恶化时，根据患者的意愿及术前评估情况可选择手术治疗。