胰岛细胞瘤的PET/CT诊断新进展

高娟娟,王 清

(吉林大学中日联谊医院 内分泌代谢科，吉林 长春130033)

胰岛细胞瘤(islet cell tumor,ICT) 是属于胺前体摄取和脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation，APUD)细胞系统,可以合成和分泌多种激素，临床症状表现多样的罕见胰腺肿瘤，其发病率为0.43 /10000[1]。根据ICT是否具有内分泌功能分为功能性(胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、舒血管肠肽瘤)和无功能性两大类。ICT的根治方法首选手术治疗，但术前准确诊断及定位是临床医生面临的巨大挑战。传统的检查方法如生长抑素受体显像(SRS)、MRI、CT、内镜超声(EUS)不能体现其特有的内分泌代谢特征，对ICT的定性诊断、病灶探及有一定的局限性。近几年拥有不同显像剂的PET/CT应运而生，它不仅能够定位、定性肿瘤，还可以显示肿瘤病灶的代谢及受体分布情况，并且还提供了一种新型辅助治疗方案。本文就不同显像剂PET/CT在胰岛ICT诊断中的应用阐述如下。

1 18F-FDG PET/CT在ICT中的应用

葡萄糖是人类主要提供能量的物质，在代谢旺盛的部位(如大脑、心肌、骨骼肌、肿瘤细胞)葡萄糖摄取增加。18F-FDG是18F取代葡糖糖2位上的OH形成D-葡萄糖类似物，其与葡萄糖的化学结构相似，可以通过葡萄糖转运体转入细胞内，在己糖激酶作用下生成18F-FDG-6-磷酸，其不能被果糖-1-磷酸酶识别进入三羧酸循环，而聚集在细胞内[2]。肿瘤细胞可以过度表达葡萄糖转运蛋白(主要是GLUT-1,3和5)及己糖激酶(主要是己糖激酶II)[3]，进而可以摄取更多的葡萄糖，大量的18F-FDG可以积聚在细胞内而显像。18F-FDG是标志葡萄糖代谢率的显像剂，其最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax。)可以提示肿瘤细胞的增殖活性[4],肿瘤恶性程度越高，其SUVmax值越大，据Binderup等人[5]发现当SUVmax高于9时，患者的生存时间将大大缩短。可见SUVmax可以预测肿瘤的恶性程度及患者预后。

目前在ICT中使用18F-FDG PET成像是有争议的，总体上其敏感性有限。首先，新出现的证据表明：肿瘤中葡萄糖代谢增加的存在突显了肿瘤侵袭和转移的倾向增加，预示着总体预后较差。Garin等人[6]进行了一项前瞻性研究，评估了38例转移性神经内分泌肿瘤(NETs)患者的临床疗效：总体2年生存率和无进展生存期分别为73%和45%，发现大多数FDG PET阳性病变呈早期进展，患者1年和2年时无进展生存率分别为7%±6%和0%；阴性患者1年和2年无进展生存期分别为87%±7%和75%±10%；总体而言，FDG PET阳性病变早期进展的相对危险度为10.7(95%CI：2.8-40.6)。对于恶性ICT，FDG PET可以反映肿瘤的生长行为及侵袭性，并且可以预测患者的预后，还可以用于肿瘤新辅助治疗后监测评估[7]。

其次，对于分化良好生长缓慢的良性ICT，由于其葡萄糖代谢水平低，FDG摄取少显像不明显，其诊断价值有限。Nakamoto[8]等人研究发现：12例组织学证实为ICT的患者，共有19处病变，FDG PET共显示10处，其诊断敏感性为53%，在没有被PET检测到的9处病变中，7处是直径为1.5-8mm的微小肿瘤，可见FDG PET对于微小型ICT肿瘤的定位价值有限。除此之外，假阳性结果可能会导致一些良性病变被误认为恶性肿瘤，如某些良性肿瘤、炎症及感染病灶等[9],因此需联合其他辅助检查来判定病灶的良恶性。

总体来说，FDG PET对于ICT定性、定位诊断，分期及评估预后方面看起来是很有希望的。此外，若将68Ga-DOTA-NOC PET和18F-FDG PET联合起来的双重示踪功能成像似乎是一种新的肿瘤成像方法，分别探索肿瘤生物学-SSTR表达和葡萄糖代谢的两个不同方面[10],对于ICT的诊断具有广阔的发展前景。

2 胺前体类似物PET/CT在ICT中的应用

目前应用于临床的NETs胺前体显像剂主要是18F-多巴、18F-氟代多巴、11C-多巴、11C-5-羟基色氨酸(11C-5-HTP)，其中应用于ICT显像的以18F-DOPA和11C-5-HTP为主。18F-DOPA是多巴胺儿茶酚胺类神经递质的直接前体，其主要是在黑质纹状体中发现的中枢神经系统神经递质，18F-DOPA在人体内的生理摄取部位主要是黑质、纹状体、交感神经节、心肌、泌尿系统及胆道系统等。早期18F-DOPA PET主要用于帕金森病、脑肿瘤的诊断，后来一些研究[11-13]表明其可以用于NETs(类癌、胃肠胰肿瘤、甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤等)的诊断、分期及评估预后。

ICT可以合成和分泌多种物质，18F-DOPA依靠细胞膜上的去甲肾上腺素转运系统转运到细胞内，在芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)作用下形成多巴胺,胰腺中正常的胰岛细胞可以吸收少量的18F-DOPA，并将其脱羧产生胰岛素；功能异常的胰岛(如胰岛素瘤或原发性高胰岛素血症)摄取可能相当明显。5-HTP是血清素途径的直接前体，可以作为NETs靶向成像中的递送配体,因此11C-5-HTP可以应用在所有NETs的诊断中[14]。有研究[15]显示：在成人中使用18F-DOPA PET的主要限制与成熟外分泌胰腺强烈和延长的18F-DOPA摄取有关，导致低的肿瘤背景摄取比；但目前已确定卡比多巴(外周AADC抑制剂)可降低整个胰腺的摄取[16]，Imperiale[17]等人认为与腺泡细胞相比，胰岛素瘤可能对卡比多巴抑制作用的敏感性较低，导致病灶与背景摄取比率增加,能够在超过一半的成年高胰岛素血症患者中检测到胰岛素瘤，强烈建议将卡比多巴预处理应用在胰腺上。11C-5-HTP与18F-DOPA具有相似的摄取、代谢过程，其也可以于显像前用卡比多巴预处理来提高显像效果。

18F-DOPA PET似乎在ICT评估中显示出希望，其对婴幼儿先天性高胰岛素血症的诊断价值是值得肯定的。Koopmans[18]等人进行了一项单中心前瞻性队列研究：评估了23例ICT患者中，使用18F-DOPA PET的敏感性为89%，而基于γ的SRS和常规CT分别为78%和87%。 可见18F-DOPA PET相对于常规解剖成像或基于γ的SRS的优点是相当确定的，但与基于PET的SRS技术相比其作用仍然不确定。 但总体而言，基于Jager[19]等人的荟萃分析指出：虽然目前缺乏专门针对18F-DOPA PET 诊断胰岛素瘤的研究，但是这类研究普遍包含在各种研究的混合组中，总结出放射性标记的DOPA类似物用于检测病变，其敏感性为65%-96%，其中大部分值在80%以上。5-羟色氨酸(5-HTP)对于ICT，其诊断敏感性达100%,比18F-DOPA的灵敏度高[18]。可见胺前体类显像剂PET对于ICT的定位、定性诊断、分期及预后评估的价值是不可否定的。

3 生长抑素类似物PET/CT在ICT中的应用

ICT是生长抑素受体(SSTR)过度表达的罕见肿瘤，据报道[20]：其SSTR表达率达80%-100%,其中SSTR表达最低的是胰岛素瘤为50%-70%。目前已发现6种不同的SSTR,分别是SSTR1，2A,2B,3,4和5，这些SSTR是G蛋白偶联的跨膜受体，并且可以与特异性配体结合后被内化[21]，正常组织主要表达SSTR3和5，而在ICT中主要表达SSTR2和5。由于配体可以与受体特异性结合，在临床诊断及放射性核素治疗中可以应用放射性核素标记的生长抑素类似物作为配体与肿瘤表面的特异性受体结合而使得肿瘤显像。

目前应用的放射性同位素主要是铟、钇、镥、镓，镓与其他三种金属相比具有以下优点[22]：首先是生长抑素类似物与镓形成的络合物显示出对SSTR2具有更高的亲和力，其次是药代动力学的改变，具有更高的亲水性，进而导致肾消除增加，最后是可以在肿瘤病变部位积累增加，这些特性可以使注射后短时间内的形成高病变对比度。标记肽通过引入1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，能够与金属基团的放射性示踪剂通用螯合剂形成稳定的络合物，目前用于临床的3种新型示踪剂标志物是68Ga-DOTA—D-phe1-Tyr3-octreotide(68Ga-DOTA-TOC)、68Ga—DOTA-[1-Nal3]-octreotide(68Ga-DOTA-NOC)及68Ga-DOTA-(Tyr3，Thr8)-octreotide(68Ga-DOTA-TATE)。这3种示踪剂的差别在于对SSTR亚型的亲和力不同，它们都可以结合SSTR2和SSTR5，而只有DOTA-NOC对SSTR3显示出良好的亲和力[23]。据有关研究[23]显示68Ga-DOTA-TOC的潜在优势是肿瘤病变优异的SUVmax和较高的肿瘤与肾脏的比例；对于68Ga-DOTA-NOC，可以更好地观察正常器官，特别是脾脏；68Ga-DOTA-NOC相对于68Ga-DOTA-TATE显示较低的正常肝脏和胰腺摄取，允许更高的肝转移灶和ICT的检测率；另一方面，68Ga-DOTA-TATE在具有主要SSTR2表达和骨转移的器官中显示出比68Ga-DOTA-NOC更高的摄取。虽然三种显像剂具有各自的优势，但是在实际应用中三者对于ICT的诊断灵敏度并没有明显的差异。

目前大多文献报道一致认为68Ga-DOTA-SSTa PET对ICT的定性诊断、确定病灶部位及判定肿瘤分期有重要的参考价值，普遍优于传统的影像学检查方法。于2011年，Naswa等人进行了一项前瞻性单中心研究[24]：109例胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP NETs)患者行68Ga-DOTA-NOC PET检查，结果显示原发性肿瘤的敏感性和特异性分别为78.3%和92.5%，转移性肿瘤的敏感性和特异性分别为97.4%和100%。但有研究[25]发现生长抑素受体在良性胰岛素瘤中不显著表达，限制68Ga-DOTA-SSTa PET的敏感性；然而已知恶性胰岛素瘤过表达生长抑素受体,68Ga-DOTA-SSTa PET在这些肿瘤中具有潜在的成像作用，可用于预后和分期[26]。可以预测68Ga-DOTA-SSTa PET有可能成为ICT(除外良性胰岛素瘤)最有价值的影像学检查方法。

同时肽类受体放射性核素治疗(PRRT)为晚期ICT患者带来了延长生命的希望。目前应用较广泛是释放β-射线的90Y-DOTATOC和释放γ-射线的177Lu-DOTATATE 。Pfeifer[27]等人研究显示：69例接受PRRT治疗的晚期NETs患者，其中23.5%获得了完全和部分反应，病情稳定者达61.8%,呈进行性疾病者14.7%，完成治疗后55.9%的患者达到肿瘤消退或者不再进展;并且发现ICT对PRRT治疗更敏感。PRRT为晚期ICT患者提供了新的治疗选择。

4 GLP-1R PET/CT在ICT中的应用

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠L细胞分泌的含有30个氨基酸的内源性肠促胰岛素，艾塞那肽是GLP-1的类似物，可以与胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)特异性结合是放射性成像的基础。有文献[28]报道GLP-1R几乎只在胰β细胞中特异性表达，在其他类型胰岛细胞上很少表达。Korner[29]等人发现93%的良性胰岛素瘤高度过度表达GLP-1R(8133dpm/mg),然而只有36%的恶性胰岛素瘤表达GLP-1R，恶性胰岛素瘤更经常表达SSTR2。因此GLP-1R PET主要用于良性胰岛素瘤的诊断。

目前针对GLP-1R的几种放射性金属标记的基于艾塞那肽的示踪剂已经被深入研究用于胰岛素瘤成像，如99mTc和111In用于SPECT成像和64Cu、68Ga及18F用于PET成像，Mikkola[28]等人认为除18F外的金属元素在肾脏中呈高放射性浓度，限制了定量成像，降低了诊断准确性，而18F标记的艾塞那肽肾清除率快，可以提高诊断准确率；而Luo[30]等人认为68Ga价格低、可用性强及半衰期短更适合用于临床。权衡各方面哪种金属更具有优势，目前相关文献研究较少，有待于进一步研究，但是GLP-1R PET用于胰岛素瘤的诊断价值是值得肯定的。

现在用于临床的主要是68Ga-NOTA-exendin-4。Luo[31]等人报道了1例MRI，CT灌注，EUS和99mTc-HYNIC-TOC SPECT 均为阴性的高胰岛素血症患者，而68Ga-NOTA-exendin-4 PET呈现阳性病灶，且病变SUVmax最大值为20.7。68Ga-NOTA-exendin-4 PET可用于鉴定其他标准成像方法无法检测的隐匿性胰岛素瘤及肿瘤负荷的评估。在2016年Luo[39]等人进行了另外一项关于68Ga-NOTA-Exendin-4诊断胰岛素瘤的前瞻性队列研究，结果显示：68Ga-NOTA-Exendin-4、99mTC -HYNIC-TOC SPECT 、CT、MRI及EUS的诊断灵敏度分别是97.7%、 19.5%、74.4%、56.0%及84.0%,该项研究证实了GLP-1R PET比其他影像学检查对于良性胰岛素瘤定位及诊断具有更高灵敏度和分辨率。若将GLP-1R PET联合生长抑素显像，可能会将胰岛素瘤的诊断灵敏度提高到100%，成为胰岛素瘤的“火眼金睛”。

5 小结

正电子发射计算机断层显像PET/CT在临床上的应用为ICT的诊断带来了福音，首先，目前大多文献一致认为PET/CT对于ICT的定性诊断、原发灶探及、发现远处转移灶、用于肿瘤的分期、评价治疗效果都具有显著的优势；其次，近几年还发明了肽放射性核素治疗，提供了一种新型辅助治疗方案，改变了许多晚期患者的治疗选择。目前不能评价哪种显像剂是最好的，根据显像剂各自具有的优点应用到不同种类的ICT可以极大地发挥其诊断价值。近期探索的将两种不同种类的显像剂联合应用到PET/CT中具有广阔的发展前景。

[1]Mckenna L R,Edil B H.Update on pancreatic neuroendocrine tumors[J].Gland Surg,2014,3(4):258.

[2]翟士桢，杨 志，杜 进.(18)F-FDG的放射性标记、显像原理与临床研究进展[J].同位素,2011,24(B12):59.

[3]Tan E H,Tan C H.Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].World J Clin Oncol,2011,2(1):28.

[4]Kubota K,Okasaki M,Minamimoto R,et al.Lesion-based analysis of (18)F-FDG uptake and (111)In-Pentetreotide uptake by neuroendocrine tumors[J].Ann Nucl Med,2014,28(10):1004.

[5]Binderup T,Knigge U,Loft A,et al.18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with neuroendocrine tumors[J].Clin Cancer Res,2010,16(3):978.

[6]Garin E,Le Jeune F,Devillers A,et al.Predictive value of 18F-FDG PET and somatostatin receptor scintigraphy in patients with metastatic endocrine tumors[J].J Nucl Med,2009,50(6):858.

[7]Pery C,Meurette G,Ansquer C,et al.Role and limitations of 18F-FDG positron emission tomography (PET) in the management of patients with pancreatic lesions[J].Gastroenterol Clin Biol,2010,34(8-9):465.

[8]Nakamoto Y,Higashi T,Sakahara H,et al.Evaluation of pancreatic islet cell tumors by fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography:comparison with other modalities[J].Clin Nucl Med,2000,25(2):115.

[9]Dong A,Dong H,Zhang L,et al.Hypermetabolic lesions of the pancreas on FDG PET/CT[J].Clin Nucl Med,2013,38(9):e354.

[10]Naswa N,Sharma P,Gupta S K,et al.Dual tracer functional imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors using 68Ga-DOTA-NOC PET-CT and18F-FDG PET-CT:competitive or complimentary?[J].Clin Nucl Med,2014,39(1):e27.

[11]Hoegerle S,Altehoefer C,Ghanem N,et al.Whole-body 18F dopa PET for detection of gastrointestinal carcinoid tumors[J].Radiology,2001,220(2):373.

[12]Hoegerle S,Nitzsche E,Altehoefer C,et al.Pheochromocytomas:detection with 18F DOPA whole body PET--initial results.[J].Radiology,2002,222(2):507.

[13]Gourgiotis L,Sarlis N J,Reynolds J C,et al.Localization of medullary thyroid carcinoma metastasis in a multiple endocrine neoplasia type 2A patient by 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(2):637.

[14]Orlefors H,Sundin A,Garske U,et al.Whole-body (11)C-5-hydroxytryptophan positron emission tomography as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors:comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(6):3392.

[15]Tessonnier L,Sebag F,Ghander C,et al.Limited value of 18F-F-DOPA PET to localize pancreatic insulin-secreting tumors in adults with hyperinsulinemic hypoglycemia[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):303.

[16]Timmers H J,Hadi M,Carrasquillo J A,et al.The effects of carbidopa on uptake of 6-18F-Fluoro-L-DOPA in PET of pheochromocytoma and extraadrenal abdominal paraganglioma[J].J Nucl Med,2007,48(10):1599.

[17]Imperiale A,Sebag F,Vix M,et al.18F-FDOPA PET/CT imaging of insulinoma revisited[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2015,42(3):409.

[18]Koopmans K P,Neels O C,Kema I P,et al.Improved staging of patients with carcinoid and islet cell tumors with 18F-dihydroxy-phenyl-alanine and 11C-5-hydroxy-tryptophan positron emission tomography[J].J Clin Oncol,2008,26(9):1489.

[19]Jager P L,Chirakal R,Marriott C J,et al.6-L-18F-fluorodihydroxyphenylalanine PET in neuroendocrine tumors:basic aspects and emerging clinical applications[J].J Nucl Med,2008,49(4):573.

[20]Johnbeck C B,Knigge U,Kjaer A.PET tracers for somatostatin receptor imaging of neuroendocrine tumors:current status and review of the literature[J].Future Oncol,2014,10(14):2259.

[21]Cescato R,Schulz S,Waser B,et al.Internalization of sst2,sst3,and sst5 receptors:effects of somatostatin agonists and antagonists[J].J Nucl Med,2006,47(3):502.

[22]Virgolini I,Gabricl M,Kroiss A,et al.Current knowledge on the sensitivity of the (68)Ga-somatostatin receptor positron emission tomography and the SUVmax reference range for management of pancreatic neuroendocrine tumours[J].Eur J Eucl Med Mol Imaging,2016,43(11):2072.

[23]Wild D,Macke H R,Waser B,et al.68Ga-DOTANOC:a first compound for PET imaging with high affinity for somatostatin receptor subtypes 2 and 5[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2005,32(6):724.

[24]Naswa N,Sharma P,Kumar A,et al.Gallium-68-DOTA-NOC PET/CT of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors:a prospective single-center study[J].AJR Am J Roentgenol,2011,197(5):1221.

[25]Virgolini I,Traub-Weidinger T,Decristoforo C.Nuclear medicine in the detection and management of pancreatic islet-cell tumours[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2005,19(2):213.

[26]Proye C,Malvaux P,Pattou F,et al.Noninvasive imaging of insulinomas and gastrinomas with endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy[J].Surgery,1998,124(6):1134-1143,1143-1144.

[27]Pfeifer A K,Gregersen T,Gronbaek H,et al.Peptide receptor radionuclide therapy with Y-DOTATOC and (177)Lu-DOTATOC in advanced neuroendocrine tumors:results from a Danish cohort treated in Switzerland[J].Neuroendocrinology,2011,93(3):189.

[28]Mikkola K,Yim C B,Lehtiniemi P,et al.Low kidney uptake of GLP-1R-targeting,beta cell-specific PET tracer,18F-labeled [Nle14,Lys40]exendin-4 analog,shows promise for clinical imaging[J].EJNMMI Res,2016,6(1):91.

[29]Korner M,Christ E,Wild D,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor overexpression in cancer and its impact on clinical applications[J].Front Endocrinol (Lausanne),2012,3:158.

[30]Luo Y,Pan Q,Yao S,et al.Glucagon-Like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-Exendin-4 for Detecting Localized Insulinoma:A Prospective Cohort Study[J].J Nucl Med,2016,57(5):715.

[31]Luo Y,Yu M,Pan Q,et al.68Ga-NOTA-exendin-4 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2015,42(3):531.