他汀类药物在白癜风模型中的研究进展

姜 渭 李舒丽 李春英

白癜风是一种进展性皮肤色素脱失性疾病，由皮肤和(或)毛囊的功能性黑素细胞的减少或缺失引起。该病的患病率约为0.5%～1.0%，局部或泛发性色素脱失形成白斑为该疾病特征。目前针对白癜风发病机制，有如下几种可能理论：氧化应激、自身免疫、环境因素及遗传机制等。与其他多发皮肤病比较，白癜风在治疗方面的进展相对缓慢。

他汀类药物是一类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，为目前治疗高脂血症和心血管系统疾病一线药物。大量证据表明，他汀类药物在清除自由基产物、保护抗氧化系统及调节免疫应答上有较好作用，可应用于多种氧化应激及自身免疫相关疾病的治疗[1-3]。本文围绕他汀类药物与白癜风在氧化应激及免疫调节方面的研究进展，探讨他汀类药物在治疗白癜风方面的可能及应用前景。

1 他汀类药物在白癜风氧化应激调控方面的作用

黑素细胞位于表皮基底层，通过系列氧化还原反应产生黑素，抵御紫外线损伤。在黑素合成过程中会有大量活性氧成分产生，因而黑素细胞更易受到氧化应激损伤[4]。已有较多证据表明累积活性氧成分可导致黑素细胞DNA损害、脂质及蛋白质过氧化，是白癜风患者黑素细胞减少的重要病理生理基础[5]。研究发现，白癜风患者黑素细胞内抗氧化酶活性及功能降低[6]。有证据表明，他汀类药物能通过清除自由基产物和恢复抗氧化酶活性的机制而在氧化应激方面起到治疗效果[1]。在双氧水诱导成骨细胞氧化应激损伤模型中，辛伐他汀治疗使其氧化应激损伤程度降低，进一步证明他汀类药物抗氧化应激的作用[7]。在糖尿病-高脂血症大鼠模型中，他汀类药物通过上调细胞内辅酶Q水平进而改善抗氧化系统[8]。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)为一种重要的抗氧化酶并且该酶活性在白癜风患者降低。对此，有人发现辛伐他汀可通过上调cAMP可促进黑素生成、黑素干细胞增殖及增强(G-6-PD)活性[9]。也有报道发现辛伐他汀可通过提高细胞内cAMP浓度发挥抗氧化应激作用[10]。

我们课题组前期研究发现，白癜风患者黑素细胞 Nrf2-ARE通路激活障碍，导致其下游血色素加氧酶-1(HO-1)表达下调，是导致白癜风患者黑素细胞氧化应激及死亡的关键[11,12]。有人也发现Nrf2还可上调相应的下游基因并合成过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶及NQO1等在黑素细胞中起至关重要作用的抗氧化物质[13]。Jang等发现，辛伐他汀可通过促进Nrf2核转位诱导HO-1表达来进一步产生抗氧化应激治疗效果[14]。此外，尚有人在体外发现角质细胞通过SIRT1激活Akt-ASK1信号进而调节MAPK通路，使凋亡分子表达下调而改善氧化应激及黑素细胞死亡[15]。此外还有证据表明他汀类药物可通过上调SIRT1通路表达而增强细胞抗氧化能力[16]。以上证据提示我们，他汀类药物可能通过提高细胞内cAMP浓度、诱导Nrf2通路及上调SIRT1通路调控白癜风氧化应激状态，从而起到治疗效果，这也为治疗白癜风提出可能的治疗方案和新的前景。此外，还有学者认为他汀类药物可通过改善黑素细胞氧化应激损伤来进一步预防黑素细胞表达新的抗原表位，间接调节自身免疫应答并给白癜风患者带来获益[5]。

2 他汀类药物在白癜风免疫调节方面的作用

大量证据表明，白癜风发病机制与自身免疫有密切关联。Michelsen发现局灶型白癜风和泛发型白癜风分别由体液免疫和细胞免疫介导黑素细胞破坏[17]。研究发现，将正常人皮肤移植至接受白癜风患者血浆的裸鼠，正常皮肤出现了白癜风样表现[18]。有人发现在白癜风患者血清中存在抗黑素细胞抗体且疾病严重程度与抗体滴度成正相关，随后，人们分别在发现针对黑素小体中的酪氨酸酶、gp100/Pmel17、酪氨酸相关蛋白1和2的抗体[5]。上述发现确定体液免疫在其发病中的作用。有研究表明，他汀类药物可通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分泌抑制B细胞分化、特异性抗体形成及抗原提呈细胞成熟来调节体液免疫[3,19]。表明他汀类药物可能调节白癜风患者异常体液免疫，从而起到治疗效果。

在细胞免疫方面，Laddha等发现白癜风患者皮损有大量细胞毒性T细胞、辅助T细胞(Th细胞)及巨噬细胞的浸润，其中黑素细胞特异性的皮肤归巢CD8+T细胞可诱导黑素细胞死亡[5]。Mohamed等在多发性硬化动物模型中发现他汀类药物可以通过抑制单核细胞浸润而减轻临床症状[20]。此后有研究明确，他汀类药物可通过抑制T细胞而达到免疫调控的效果[21,22]。此外，还有研究报道称他汀类药物可通过抑制Th1细胞分化来抑制TNF-α和干扰素-γ(IFN-γ)等细胞因子分泌发挥免疫调控的效果[23]。提示他汀类药物可通过抑制在白癜风起主要病理作用的CD8+T细胞及其分泌细胞因子(TNFα、IFN-γ)达到治疗效果。2015年1月，Agarwal等首次在白癜风动物模型中应用辛伐他汀后发现其能通过抑制黑素细胞特异性CD8+T细胞的增殖和降低IFN-γ的分泌而逆转皮肤黑色素脱失[24]，该研究首次在白癜风动物模型中应用他汀类药物治疗并且取得较好疗效。有研究进一步发现，IFN-γ通过诱导分泌趋化因子CXCL10介导黑素细胞特异性CD8+T细胞迁移至皮肤并杀伤黑素细胞，进一步确定细胞免疫在白癜风发生发展方面起关键作用[25-27]。Rashighi等在小鼠模型和白癜风患者中发现IFN-γ可诱导Th1细胞因子通路分泌CXCL10因子，这进一步提示我们白癜风发病机制与细胞免疫(CD8+T和Th1细胞)及细胞因子(IFN-γ和CXCL10)密切相关[27]。而体外研究发现，辛伐他汀可通过抑制CXCL10来调节细胞免疫应答[28]，这也提示我们他汀类药物可在细胞免疫机制方面治疗白癜风。结合以上研究，笔者认为有关干预白癜风免疫相关环节的治疗方案可达到控制甚至治愈白癜风的目的。而他汀类药物恰可通过阻断上述发病环节有望改善甚至治愈该疾病。

3 结语

结合以上研究进展，笔者认为他汀类药物在治疗白癜风方面有较大的应用前景，因此有必要将上述成果向临床应用转化。Noel等报道一例白癜风合并高脂血症的患者使用高剂量辛伐他汀治疗时，该患者皮损处表现快速的色素再生[29]。该发现标志着他汀类药物在治疗白癜风的临床研究中迈出了第一步。但围绕他汀类药物治疗具体机制、对机体的副作用及药物用量尚不能完全明确。此外，除辛伐他汀以外，其他他汀类药物在疗效方面是否有效或优于前者尚不清楚[30]。因此，更多围绕他汀类治疗白癜风的前瞻性临床研究值得去尝试。笔者相信，随着研究的进展，他汀类药物在治疗白癜风的应用会得到进一步的明确。

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