重症斑秃治疗进展

郑力强 李承新

斑秃(alopecia areata，AA)是一种与自身免疫有关的毛发脱失，主要包括六型[1]：普通型AA、多发性AA、匐行性AA、全秃、普秃和隔夜白(Overnight graying)，除普通型AA外，其余统称为重症AA。目前国外把重症AA定义为脱发面积大于头皮面积的1/3(或受累面积>30%)[2]。

在美国AA总发病率约20.2/100,000，全秃和普秃发病率低，占所有AA患者3.5%～30%[3]。无论接受治疗与否，超过50%的AA患者可以在1年内完全恢复[4]。仅有5%的AA患者可以发展成重症AA，而且这种患者完全恢复的几率低于10%[5]。重症AA发率病低，但严重影响患者生活质量，目前针对该病的治疗方法和药物很多，但疗效并不确定。本文就国外近期发表的重症AA治疗的相关进展进行综述。

1 系统治疗

1.1 糖皮质激素 系统应用糖皮质激素治疗AA存在较大争议。国内外很多学者使用糖皮质激素口服或静脉冲击治疗，但考虑到其副作用且停药后易复发，故仅用于一般方法治疗无效的全秃、普秃或急性起病、迅速进展为弥漫性脱发的患者。

Friedland等[6]报道，对于儿童重症AA行甲泼尼龙冲击治疗(方案：甲泼尼龙，8 mg/kg·d，静滴，连续3天，1次/月，平均疗程5.65±1.95个月)。发现：38%(9/24)完全恢复，29%(7/24)部分恢复，33%(8/24)无效。在16例有效患者中，81%(13/16)在(9.5±12)个月复发。与预后有关的因素包括病程(≤6个月)，始发年龄(<10年)和多发性疾病(与弥漫性AA相对应)。结果认为严格重症AA患儿入选标准是获得最好临床疗效的必要条件。Smith等[7]得到同样的结论：7/10复发，平均复发时间是治疗后8个月，因此认为早期应用甲泼尼龙冲击治疗，复发率高。与上述高复发率相比，Yang等[8]报道复发率为22.7%，认为疾病的严重程度和治疗干预时期是影响疗效的重要因素，而与冲击治疗方式(口服或静点)无关，冲击治疗可明显提高疗效，减少复发。

为此，有些学者尝试糖皮质激素与免疫抑制联合治疗方案。Yeo等[9]对实验组单用糖皮质激素冲击疗法(成人：甲泼尼龙，1 g/d，分2次静滴，连续3天；儿童：10 mg/kg·d，1次/周，连续3周；冲击治疗后给予甲泼尼龙30 mg/d，口服，后逐渐减量至2.5 mg/d，维持2周停药)。对照组采用联合治疗(口服环孢素2.5 mg/kg·d和甲泼尼龙2.5～5 mg/d，均须逐渐减量至停药)。发现64.6%(53/82)的接受冲击治疗疗效显著(>50%毛发生长)，而且多发性重症AA和病程≤3个月的患者治疗反应更好。而在联合治疗组，口服环孢素和糖皮质激素，仅50.0%(30/60)显效。后期随访：实验组复发率20.0%(11/55)，对照组26.7%(8/30)。尽管在复发率方面统计学上无明显差异，研究者最终认为糖皮质激素冲击治疗效果优于联合治疗。

尽管系统应用糖皮质激素有效，但是糖皮质激素的副作用不能忽视。糖皮质激素系统应用可造成儿童生长发育异常，故本方法儿童患者慎用，必要时可在充分告知患儿家长风险的情况下谨慎应用，并严密随访。

1.2 环孢素 环孢素能有效抑制IL-2的生成，减少T细胞增殖与活化。器官移植及自身免疫性疾病患者口服环孢素后出现多毛，提示此药具有促进毛发再生的作用。

Acikgoz等[10]对2004-2011年口服环孢素治疗重症AA疗效及影响预后的因素进行评价。治疗方案(环孢素，2.5～6 mg/kg·d口服，疗程2～12个月)。结果发现：16%(3/25)患者由于副作用而终止治疗；其余22例患者，45%(10/22)显示明显疗效。此外，病程<4年，6/9疗效好，而病程>4年，4/13显效。最终认为口服环孢素对治疗重症斑秃效果好，强调首先剂量要足，用量>6 mg/kg·d有明显疗效，而低于此剂量疗效差；其次疗程>6个月，疗效明显；而且病程是影响预后的重要因素之一。Park等[11]进行环孢素联合PUVA治疗重症斑秃，治疗方案(环孢素起始剂量，成人200 mg，儿童 100 mg；疗程最长16周；UVA治疗前20 分钟外用8-甲氧补骨脂素，2次/周，疗程16周)。在41例患者中，总有效率56.3%。认为联合治疗也是治疗重症AA的较好选择。Shaheedi-Dadras等[12]联合环孢素与甲泼尼龙治疗重症斑秃获得较好疗效。治疗方案(甲泼尼龙500 mg，静点，连续3天，同时口服环孢素2.5 mg/kg·d，疗程5～8个月)，33%(6/18)患者头发再生率>70%，治疗有效。

口服可见毛发再生明显，外用无效。该药使用剂量过大时易产生肾脏毒性及神经毒性，故不适于AA的长期治疗。

1.3 甲氨蝶呤(MTX) Hammerschmidt等[13]进行一项非对照、回顾性研究，对31例重症AA进行疗效评价，发现67.7%的患者毛发再生率>50%，而且病程<5年、年龄>40岁和男性患者疗效较好，再生率分别为79%、73.3% 和72.8%。总共累积剂量1000～1500 mg；而且多发性AA患者再生率>93%。在联用泼尼松口服后77.3%患者毛发再生率>50%, 相比单用MTX仅44.4%。MTX治疗剂量10～25 mg/周，未发现明显副作用。再生率>50%的患者复发率为33.3%。认为MTX无论单用还是联用糖皮质激素，都是治疗重症斑秃安全有效方法(平均剂量20 mg/周，总有效剂量180 mg，累积剂量1000～1500 mg疗效最好)。

同样，Anuset等[2]评价MTX及其联合口服中小剂量泼尼松治疗严重AA疗效。系单中心回顾性研究，以毛发完全再生为评价指标。治疗方案(MTX，起始剂量15～20 mg/周，1次/周，口服；联用泼尼松平均剂量20 mg/d，逐渐减量)。全部毛发再生后，MTX和泼尼松剂量逐渐减量。结果：15/26毛发完全恢复。3个月治疗后，毛发再生率>80%可完全康复，而毛发再生率<30%与治疗失败相关(P=0.0014)，11/15患者治疗后复发。结论认为MTX联合中小剂量糖皮质激素口服治疗严重斑秃有效，耐受性好，但需长期维持治疗。

与成人相比，MTX在儿童中的应用报道较少。Royer等[14]对MTX在14例儿童重症AA的疗效及安全性进行回顾性分析。治疗方案(MTX，18.9 mg/周平均，平均治疗时间14.2个月)。最后13例儿童完成试验，5例治疗有效(>50%毛发生长)，8例治疗失败，未发现明显严重副作用，结论认为MTX在儿童重症AA的疗效不肯定，但仅可以作为二线治疗。

1.4 辛伐他汀 辛伐他汀除能降低血脂外，还可以调节淋巴细胞的功能，因此具有抗炎作用。他汀类药物的药理作用是抑制MHC-II和CD1d的抗原提呈作用，阻断LFA-1和ICAM-1的相互作用，降低NK细胞的细胞毒性，具有潜在的诱导调节T细胞的作用；而依替泽米(ezetimibe)具有协同作用。

曾有文献报道2例用辛伐他汀成功治疗普秃和全秃的案例。随后Lattouf等[15]进行了前瞻性的研究，募集了29例年龄>18岁，斑秃面积在40%～70%患者，患者3个月内未接受系统治疗或2周内未外用药物治疗。治疗方案(联合口服辛伐他汀40 mg和依泽替米贝10 mg，疗程24周)，每8周进行一次疗效和副作用评估，在24周后毛发生长超过20%被认为是治疗有效。

29例患者中，19例完成试验，14/19有效，其余10例失访。后对19例患者随机分为两组，实验组继续治疗24周，而对照组终止治疗，但都接受每8周的疗效评估。最终发现：治疗组5/7有效，1例新发，1例失访；对照组5例复发，1例无效，另1例失访，经Fisher确切概率检验，具有统计学意义。实验结果提示联合用药是一种十分有效的方法，复发率低。但由于病例有限，无对照，因此，更需要大样本的随机安慰剂对照临床试验来加以证实。

2 生物制剂

2.1 Adalimumab(阿达木单抗) 肿瘤坏死因子TNF在AA的病理过程中扮演多种角色，TNF可以与其它细胞因子相互作用，如干扰素可能影响Adalimumab治疗的效果。TNF在体外抑制毛发生长，但其抗体可以间接作用于其它细胞因子诱发AA。

最近，Gorcey等[16]用Adalimumab成功治疗一顽固性普秃患者：30岁女性甲减患者，先后系统用糖皮质激素、外用二苯基环丙烯酮、squaric acid等多种药物无效，发病2年后接受Adalimumab皮下注射(40 mg/次，1次/2周)，初始两周见效，6个月内毛发完全恢复。患者由于发生病毒性脑炎终止Adalimumab治疗，1个月后病情复发，再次接受Adalimumab治疗，在1年内毛发完全恢复正常。TNF药物遗传学和体内生理水平差异可以解释为什么Adalimumab既可以使AA症状加重，有时又可以治疗AA，具体机制仍需进一步探讨。

2.2 白介素-2(IL-2) Castela等[17]在一项前瞻性、开放性的研究发现：5例重症AA患者(其它治疗无效)，给予皮下注射IL-2(150万 IU/d)，疗程5天，在第3、6、9周增加剂量至300万 IU/d。由2位研究者对毛发恢复情况进行SALT(Severity of Alopecia Tool)双盲评分，结果示评分明显降低，4/5患者皮损处调节T细胞数量明显增加，未见明显副作用。这说明IL-2可以促进调节T细胞的数量，进一步促进毛发生长。

3 干细胞治疗

3.1 干细胞治疗 干细胞Educator疗法：患者血液在密闭循环系统内进行单核细胞分离，使其与人类脐带来源的多能干细胞短期接触后，回输入这些受“Educated”的细胞入患者体内。在这一开放性的临床I/II期试验中，9例重症斑秃患者(平均病程5年)接受了治疗，结果发现这些重症 AA 患者头皮明显再生且生活质量明显提高[18]，流式细胞分析示Th2 型细胞因子上调，外周血中Th1/Th2/Th3平衡得以恢复；免疫组化发现TGF-β1在受损毛囊周围环形染色形成，使得毛囊的免疫特权得以恢复，保护新生毛囊免于自身免疫破坏。

4 外用药物

4.1 二苯基环丙烯酮(DPCP) 二苯基环丙烯酮(Diphenylcyclopropenone，DPCP)是一种接触致剂，近年外用治疗重症AA，取得较好疗效。Ohlmeier等[19]对2000-2006年142例患者接受DPCP的免疫疗法进行自身对照、回顾观察疗效。结果发现4.9%(7/142)药物过敏，2例因副作用终止治疗；37.8%(51/142)治疗显效(>90%毛发生长)，14.8%(20/142)部分有效(50%～90%),19.3%(26/142)有效(10%～50%)，38/142(28.1%)无效(<10%)，双变量logistic回归分析示毛发脱失的严重程度是影响疗效的唯一因素，45.1%(23/51)治疗显效在终止治疗后复发。最终认为外用DPCP治疗斑秃有效，但易复发。

Chiang等[20]回顾性分析50例患者疗效，外用2% DPCP，2次/周，逐渐增加浓度，直到出现轻度湿疹样改变为止，随后进行评价，满意后改为1次/周，直至2次/月。结果发现：①观察到>50%的毛发生长时，平均疗程需8.5～20个月；②疗程不应少于2年，因为59%患者出现疗效(>50%毛发生长)在6个月内， 26% 在6个月～1年； 10% 在1～2 年；③影响预后因素包括甲状腺疾病、特应性皮炎、AA家族史、甲病变、发病年龄、开始接受DPCP年龄，疾病发生与治疗间隔时间。副作用主要有瘙痒(22%)、皮炎(22%)、水疱(22%)及淋巴结肿大(20%)。因此建议行前瞻性、双盲、随机对照试验等更深入地研究。

EI Khoury等[21]回顾34例患者10年的研究得到类似的结果。未发现与疗效有关的预后因子，但特应性家族史是复发的危险因子(P=0.020)。副作用也与Chiang报道相似。试验的局限性是样本少，建议治疗开始之前需权衡疗效与副作用的利弊。

最近，Kuin等[22]对DPCP治疗AA的疗效进行评价，未发现随机对照试验，在英国、伊朗、意大利、埃及和希腊，仅有11篇病例报道研究，试验对象是重症AA、全秃和普秃患者，大部分为自身对照研究(头皮一侧接受治疗，而另一侧未接受治疗)，疗程4～48个月，随访6～36个月，评价指标包括生活质量，患者满意度、副作用、疗效和消退时间。结果发现：在11项研究中，样本量18～139例，回顾调查500例患者，尽管50%患者有效，但在治疗重度AA患者中，其疗效和安全性证据质量低，建议试验应由接受培训专业人员实施，同时采取保护措施，使患者的“自身敏感性”的风险最小化。

4.2 外用地蒽酚(蒽林) 地蒽酚有抗炎症和免疫抑制作用，可促进IL-10的产生和抑制TNF-α、IFN-γ 的表达[23]。外用常用浓度为0.5%～1%。本方法起效时间为3个月，若无效，则停止使用。本方法可用于儿童重症AA 患者。本方法的副作用包括毛囊炎、接触性皮炎、色素沉着和局部淋巴结肿大。

4.3 DPCP与地蒽酚联用 Durdu等[24]对联合DPCP和地蒽酚(25例)是否优于单用DPCP(22例)疗效进行比较。结果发现30周后，联合应用72%完全恢复，而单用DPCP 36.4%毛发完全恢复，相比具有统计学意义(P=0.01)。况且联合疗法毛发再生时间缩短，其它部位毛发(眉毛、睫毛、胡须)再生率高(P=0.01)。副作用如毛囊炎、色素沉着。研究局限性是回顾性研究且样本量较少。最终认为慢性重症AA，外用药联合治疗优于单独疗法。

4.4 其它 目前正在研发一些基因的靶向治疗，已经在动物试验上取得成功，如抗IL-21-Fc和抗-NKG2D单抗[25]。研究发现NKG2D受体的配体可能参与AA的发病。这一结果得到试验确认，NKG2D+CD8+细胞毒性T细胞作用在疾病发展中扮演重要角色，可由interferon-g(IFN-g)来调节[26]。JAK是蛋白酪氨酸家族成员，是IFN-g下流效应分子，小鼠实验斑秃模型接受系统和外用JAK抑制剂治疗，可阻止疾病的发生和对抗毛发脱失[26]。 同样，AA患者接受JAK抑制剂治疗后毛发可以再生[27]。

另外，在毛囊中，免疫系统与糖皮质激素水平联系密切，然而在AA患者中，基因研究并未发现免疫系统与糖皮质激素水平直接相关。毛囊免疫赦免需要大量的神经递质来维持，比如免疫抑制神经肽aMSH和ACTH[28]。而且，情绪应激可以导致CRH的释放和破坏毛囊中的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA) 轴。因此可以推测AA中的免疫反应可以影响HPA轴糖皮质激素的分泌以及皮肤中HPA轴受体的表达，这一过程可以通过细胞因子IL-1, IL-6 和TNF-a来调节。因此，未来AA的治疗可以毛囊中表达的神经内分泌递质为作用靶点，这些递质或者打破免疫赦免，或者由免疫系统本身激活[29]。

5 结语

总之，有RCT支持的包括系统或外用糖皮质激素、DPCP(75%重症AA有效)、米诺地尔(50%有效)[30]；没有足够的RCT证据支持地蒽酚、抗抑郁药(丙咪嗪和帕罗西汀)、生物制剂和外用神经钙蛋白抑制剂(他克莫司、吡美莫司)、前列腺素有效[30]。治疗充分考虑患者的病情严重程度、病程、开始治疗时期及其它与免疫相关的疾病史，强调个体化。

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