梅毒吉海反应研究现状

孟聪聪 王晓琴 韩秀萍

1 梅毒

梅毒是由螺旋体感染引起的一种性传播疾病，其临床表现多种多样。近年来，在世界范围内，梅毒已成为一种严重危害公共健康的疾病。1993年，中国的一项全国数据调查显示梅毒的发病率为0.2例/10万人，而到了2005年，仅一期和二期梅毒的发病率已上升到5.7例/10万人。胎传梅毒的发病率也以每年71.9%的速率递增：从1991年的0.01例/10万新生儿上升到19.7/10万[1]。青霉素一直是治疗梅毒的首选药物，且疗效肯定，但部分患者在初次接受抗菌治疗数小时后可发生吉海反应(The Jarisch-Herxheimer reaction，JHR)，JHR是一种短暂性的可导致发热的炎症反应，以发热、头痛、原发皮疹加重和一系列生理学变化为特征，其确切的发病率和发病机制仍存在争议。近些年来，JHR未引起大家过多的关注，本文就吉海反应的研究现状作一文献综述。

2 JHR

2.1 临床表现 JHR的历史最早应追溯到15世纪末，当时含砷元素的药膏被用于治疗梅毒，但关于JHR文字的描述首次是由奥地利的皮肤科医师Adolf Jarisch于1895年提出，他观察到当用含水银的软膏治疗梅毒疹时，患者的皮损加重了。1902年，一名德国皮肤科医师Karl Herxheimer也报道了相似的现象[2]。他在文章中指出:“在患有早期梅毒的患者中，某种不确定的物质含量的增加引发了这种反应。”很显然，当时这两位医生对JHR的解释都过于狭隘[3]。

JHR首次是在梅毒这一疾病中被提及，但由其他螺旋体细菌感染引起的许多疾病也可发生JHR，比如：莱姆病、出血热、钩端螺旋体病等。当体内抗菌浓度达到一定程度时，四环素、青霉素、磺胺类等许多种类的抗生素都可导致JHR[4]。JHR的临床表现主要有发热、寒颤、周身不适、头痛、肌痛、原发皮疹加重和关节炎等，据报道，约有90%发生青霉素过敏反应的患者皮试结果为阴性[5]，一些临床经验不足的医师有时会把JHR误认为药物过敏，从而不恰当的终止治疗或者由于患者内心对JHR的恐惧而拒绝继续治疗[6]。与JHR相比，青霉素过敏反应发生更早，多数在用药后1小时内发生，常见症状为皮疹、瘙痒、胸闷、呼吸困难、恶心、呕吐等，重者可发生过敏性休克危及生命，一旦出现过敏现象需要立即果断的采取有效抢救措施。当发生JHR时，患者的体温通常在39℃～42℃浮动，同时伴随一系列流感样症状，随后出汗、体温逐渐恢复正常。在一期梅毒中，JHR的特征性表现是硬下疳周围水肿并形成溃疡；二期梅毒主要表现为原有皮疹数量增多、颜色加深，也有文献报道JHR可引起荨麻疹和水疱样皮损。在JHR初期主要表现为呼吸加快、血管收缩、血压升高，随后由于血管舒张和外周阻力的下降，又可引起低血压[2]。部分妊娠梅毒患者在初次治疗后也可发生JHR，可引起前列腺素的分泌增加、子宫收缩，同时伴发胎儿心动过速、心率降低以及胎儿活动减少等胎儿宫内窘迫表现，可致早产、胎儿宫内窒息，甚至出现死胎，给孕妇和胎儿造成很大危害[7]。Hori等[8]报道了一例胎传梅毒新生儿，在静脉注射氨苄青霉素1小时后发生了JHR，作者认为母亲于分娩前6小时才首次接受青霉素治疗与新生儿发生JHR有关。有研究显示出生6个月以内的新生儿在接受治疗后更易发生JHR[2]。

在心血管梅毒患者中，JHR可使冠状动脉口狭窄急剧加重而引发心力衰竭，也可使主动脉瘤破裂导致患者突然死亡[2]；一例48岁神经梅毒男性患者，在首次给予青霉素治疗7小时后发生了JHR，16小时后伴持续性癫痫发作，Kobayashi等[9]通过分析MRI发现，T2加权像表现为高信号的区域比之前有所扩大，而原有的皮质病变在对比增强的T1加权像上得到了进一步增强，随着JHR的消退，这些征象又明显好转，抽搐也得到很好的控制，由此作者认为JHR可使原有的大脑皮层病变加重，进而导致了持续性的癫痫发作。针对神经梅毒患者，有学者认为脑卒中有可能是JHR在中枢神经系统的表现之一，但其他学者则持相反观点[10,11]。

近一百年来，现代医学得到了长足发展，但人们对JHR具体的发病机制及其相互作用仍不是十分清楚，JHR除了在教科书中有简短的提及之外，近些年来并未引起人们过多的关注，相关的文献报道年代也较久远[2]。

3 吉海反应的发生机制

3.1 内毒素释放学说，最经典的一种学说是由于抗生素的使用使巨大数量的螺旋体突然裂解和死亡，其释放出的细胞裂解产物和毒素诱导了JHR发生[3]。但如果我们追溯到这一学说的起源，或许我们会对此学说的真实性和可靠性提出质疑。JHR的发现者之一Herxheimer在观察到JHR反应后，提出了一种假设，即螺旋体裂解产生的内毒素是发生JHR的潜在机制，这些产物与“致敏的”梅毒组织相互作用导致了皮损的加重[2]。但值得大家思考的是，Herxheimer提出的观点只是他的一种假说，他并没有实际开展相关的试验或研究来证明此假说的真实性。

近年来相继有学者对此学说提出了质疑，一项针对19例二期梅毒的研究结果显示：有15例受试者发生了JHR，但在治疗前、中、后均未监测到内毒素。此外，也有学者认为如果内毒素的释放是发生JHR的前提，那么JHR的严重程度应该与螺旋体的数量呈正相关，但事实表明，甚至在血清反应阴性的新发梅毒患者，其JHR的严重程度与那些病情更加严重的患者却是相似的。JHR的严重程度与梅毒患者的分期、RPR滴度均没有表现出明显的相关性[12]。其他人也认为螺旋体的数量与JHR发生的几率和严重性无关。而内源性的革兰氏阴性杆菌诱导的败血症或许与内毒素相关，这些观察结果似乎都反驳了这一观点：即内毒素诱导了梅毒患者JHR的发生[6]。

3.2 细胞因子学说 相比于内毒素释放学说，细胞因子学说更易被大家认可和接受。青霉素类药物通过抑制细菌细胞膜的合成，使螺旋体细菌更易被细胞吞噬，而此过程可以激发多种细胞因子的释放，主要包括肿瘤坏死因子(tumour necrosisfactor,TNF)、白细胞介素6和8(interleukins 6, interleukins 8;IL-6,IL-8)[13]。

抗菌治疗后，由于螺旋体细菌死亡而产生的具有促炎作用的螺旋体脂蛋白被认为是产生JHR的诱导物质，其中梅毒TP47重组抗原(TP47)是一种主要的抗原成分，免疫原性强，数量多。虽然TP15和TP17也是强效的免疫原，但他们的数量相对较少。这些脂蛋白可引起单核细胞巨大的吞噬作用，进而导致了细胞因子的释放及一过性的浓度升高[2]。这些细胞因子的浓度分别在JHR不同时段达到峰值，抗菌治疗后不久TNF浓度首先增加；当JHR症状开始出现时，IL-6浓度开始上升；最后开始上升的IL-8[14]。TNF的释放发生在发热之前，而炎症级联反应的活化体现在症状学上即为周身不适、发热、寒颤、心动过速、呼吸加快和低血压[15]。Davis 等[16]首次报道了一例神经梅毒患者，在首次静脉注射青霉素G治疗麻痹性痴呆4小时后发生JHR时，脑脊液(cerebrospinalfluid，CSF)中细胞因子的变化，作者发现IL-8的浓度明显上升，由此作者认为细胞因子与中枢神经系统JHR的发生机制有关。基于上述理论，我们猜想对相关细胞因子进行调控或许可以改善JHR。在实际临床工作中，糖皮质激素被用于预防和减轻JHR，而众所周知，糖皮质激素可以下调细胞因子的水平，这似乎进一步证明了细胞因子学说的可靠性[2]。

3.3 免疫复合物学说(circulating immune complexes,CIC) Loveday等[17]观察到首次接受抗菌治疗的二期梅毒患者发生JHR时，其体内IgG和IgM的浓度均升高了4倍以上。作者认为CIC在JHR发生机制中也起到了一定作用。但目前对两者之间的认识还不够深入，需要进一步探讨。

4 影响因素

由于梅毒病程和研究群体的不同，目前报道的JHR发生率差异较大，其确切发生率仍存在争议。比如有文献报道了一期和二期梅毒患者JHR发生率约为50%～70%[13]；而 Miller等[6]没有考虑梅毒患者的分期，统计得出JHR的发生率为9%。

JHR的发生率会受到很多因素的影响：Tsai等[13]认为伴有HIV感染和妊娠可使JHR的发生几率增加；台湾的一项调查研究[18]也得到了相似的结果：与HIV阴性的梅毒患者相比，HIV阳性的患者发生JHR的几率更高(34.6%vs25.2%，P=0.08)；此外，与没有发生JHR的梅毒患者相比，发生JHR的患者更年轻，早期梅毒、RPR滴度≥32的可能性也越大；通过多变量逻辑分析，作者认为RPR滴度上升、病程为早期分别是发生JHR的两个独立危险因素；既往青霉素治疗史则可使发生JHR的几率下降；同时研究结果显示RPR滴度每增加两倍，发生JHR的危险几率可增加19%，这与Tsai等[13]报道的类似。针对既往青霉素治疗史的梅毒患者JHR的发生率下降，Yang等[18]认为与先前治疗过后机体发生脱敏反应有关。

目前认为，抗菌药物种类的不同也会影响JHR的发生几率，但仍未形成一致性观点。有学者通过随机双盲试验发现，在莱姆病的治疗中，与抑菌药物多西环素相比，具有快速杀菌作用的β-内酰胺类(头孢呋辛)发生JHR的几率更高(29%vs8%，P=0.005)[19]，但另一项研究则得到了相反的结果，认为抑菌药物更易导致JHR[20]；在一项针对120例回归热患者的研究中，研究者分别观察了口服四环素和肌肉注射普鲁卡因青霉素这两种治疗方案JHR的发生率，结果显示两组JHR的发生率相似，无统计学意义(P>0.05)，但青霉素治疗组的患者JHR持续时间要比四环素治疗组更长(20.1小时vs 8.4小时,没有计算P值)[21]。由于2012-2013年台湾地区苄星青霉素G缺乏，许多梅毒患者的治疗方案改为了阿奇霉素2 g日一次口服，有学者分别统计了2012-2013年接受阿奇霉素治疗和2007-2009年接受苄星青霉素G治疗后JHR的发生率，结果显示：与苄星青霉素G治疗组(119例)相比，阿奇霉素治疗组的患者(198例)JHR的发生率明显降低(14.1% vs 56.3%，P<0.001)[13]。

5 预防和治疗

JHR具有自限性，通常可在24小时内自然消退,但也需要对症处理，比如体温升高时可给予对乙酰氨基酚等解热镇痛类药物，能够缩短反应持续时间，减轻JHR严重程度。JHR一般情况下只发生在初次抗菌治疗后2～8小时内，但Drago等[4]报道了一例罕见病例，一例58岁的晚期隐性梅毒患者在三次的青霉素治疗后均发生了JHR，虽然在第三次抗菌治疗前给予了4 mg倍他米松肌肉注射，但并未能完全阻止JHR的发生，只是缓解了JHR的症状，这与大多数学者的观点一致：预防性使用糖皮质激素并不能完全防止JHR的发生。

在抗菌治疗前，必要的药物干预则可以预防重度JHR的发生。针对神经梅毒和心血管梅毒患者，也可预防性的短期应用糖皮质激素，每日可口服波尼松(30～60 mg)，连续3天，并在第3天接受抗菌治疗，随后逐渐减少药物用量(每日递减10 mg)。[2];对妊娠超过20周的孕妇要加强观察，并严密监测胎儿相关指征，当出现胎儿宫内窘迫征象时需要适时通过剖腹产及时终止妊娠。

在实际临床应用中，糖皮质激素被广泛用于预防、减轻JHR。有文献报道泼尼松明显缩短了JHR发热的持续时间，但对JHR的其他方面，如白细胞增多、淋巴细胞减少和神经梅毒中枢神经系统的并发症均未显示出有利作用[22，23]。也有学者观察了米诺环素、羟氯喹等药物在其他螺旋体感染性疾病中对JHR的影响，但尚没有文献报道这些药物对梅毒患者JHR的作用[2]。

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(收稿：2017-01-13 修回：2017-02-10)