曲美他嗪在不同病因所致左室射血分数降低慢性心力衰竭中的应用研究

牛锋 杨国亮

自20世纪90年代以来，慢性心力衰竭(HF-REF)的治疗发生了重大的转变和突破，心衰治疗的目标不单单局限于改善患者的临床症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构机制，有效防止和延缓心室重构，降低患者的病死率及住院率，并长期提高生活质量及远期生存率。目前的治疗策略已从短期改善患者的血流动力学转变为长期的修复性治疗，从既往的强心、利尿、扩血管治疗转变为目前的神经内分泌抑制治疗。但至今心力衰竭尤其终末阶段，临床治疗仍无法取得满意效果，对于心力衰竭的治疗策略及药物的探索也从未间断。心肌能量代谢药物曲美他嗪(TMZ)在冠心病的治疗中获得了充分的循证医学支持并被近几年更新的国内外指南所推荐，2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中指出心衰伴有冠心病可考虑应用[1]。为进一步评估TMZ在不同病因导致的心力衰竭中应用效果，我们回顾性分析了该药在我院263例左室射血分数降低的HF-REF中临床应用情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月至2016年1月在我院诊疗的HF-REF患者263例，所有患者均符合2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中诊断标准[1]，排除标准：心律失常、低血压、严重肾功能障碍患者。按照心力衰竭基本病因的不同将患者分为冠心病组、高血压性心脏病组、瓣膜性心脏病组和扩张型心肌病组，同时根据每组是否应用TMZ又分为TMZ亚组和非TMZ亚组。其中冠心病组96例，男49例，女47例；年龄59～78岁，平均(63.83±2.45)岁；TMZ亚组41例，非TMZ亚组55例。高血压性心脏病组67例，男36例，女31例；年龄58～79岁，平均(63.67±2.96)岁；TMZ亚组32例，非TMZ亚组35例。瓣膜性心脏病组58例，男30例，女28例；年龄55～77岁，平均(63.41±2.56)岁；TMZ亚组25例，非TMZ亚组33例。扩张型心肌病组42例，男25例，女17例；年龄53～68岁，平均(60.45±2.67)岁；TMZ亚组23例，非TMZ亚组19例。各组及各亚组患者在年龄、性别等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 所有患者均按照2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中的方案接受治疗，包括β受体阻滞剂、血管紧张索转换酶抑制剂、利尿剂(包括醛固酮受体拮抗剂)等，限制钠盐摄入，控制血糖、血压及血脂等相关治疗。TMZ亚组在常规抗心力衰竭药物治疗基础上，接受TMZ(国药准字号：H20055465，天津制药有限公司)口服治疗，20 mg/次，3次/d。治疗时间为3～5个月。治疗前及TMZ干预结束时采用多普勒超声检测患者LVEF变化情况，同时于晨起抽取静脉血检测患者血浆中N端脑钠肽激素原(NT-proBNP)水平，并均于治疗前及干预治疗后接受6 min步行试验(6-MWD)评估患者的运动耐力。

1.3 统计学分析 使用SPSS 17.0软件进行分析。计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

各组中治疗后TMZ亚组LVEF、NT-proBNP及6-MWD水平均优于非TMZ亚组，两者分别比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。冠心病组LVEF、NT-proBNP及6-MWD治疗后改善幅度(△值)明显优于瓣膜性心脏病组、高血压性心脏病组及扩张型心肌病组，两者分别比较差异具有统计学意义(P＜0.05，表1)。

表1 各组及亚组心功能指标比较

3 讨论

2014年由中华医学会心血管病学分会联合《中华心血管病杂志》编辑委员会正式发布了《中国心力衰竭诊断和治疗指南》，新指南提出了慢性心力衰竭的基本治疗方案，即在ACEI和β受体阻滞剂黄金搭档的基础上加用醛固酮受体拮抗剂所组成“金三角”联合方案，因具有充分的循证医学证据而成为广大临床医生治疗HF-REF普遍遵循的策略[1]。同时，指南也指出了有争议的或者疗效尚不能肯定的治疗药物，其中能量代谢药物TMZ因在冠心病治疗中的肯定疗效而被充分推荐应用，并推荐在治疗冠心病合并心衰中可以考虑应用，而其在治疗其他不同病因导致的HF-REF中是否同样具有明确的治疗效果也备受关注并成为研究的热点。

我国部分地区42家医院对心衰病例的回顾性分析发现，其基本病因以冠心病居首，其次是高血压[1]。鉴于以上情况我们回顾性分析2014年1月至2016年1月在我院诊疗的HF-REF患者263例，并按照引起心衰的不同基本病因进行分组，同时又按照是否应用TMZ进行再次分组，系统阐述了TMZ在不同基本病因所致HF-REF患者中的治疗效果。本研究显示不论患者心衰的病因如何，经系统治疗后应用TMZ治疗的患者较没有应用TMZ治疗的患者其LVEF、6-MWD均得到明显的提升(P＜0.05)，且血浆NT-proBNP水平明显低于非TMZ亚组(P＜0.05)，该结果提示TMZ能不同程度的提高HF-REF患者的心功能。随之，我们对不同病因导致的HF-REF患者各项观察指标的改善幅度进行了深入评估，发现治疗后冠心病组LVEF、6-MWD及NT-proBNP改善幅度(△值)明显优于瓣膜性心脏病组、高血压性心脏病组及扩张型心肌病组(P＜0.05)，提示TMZ在冠心病所致的HF-REF患者中应用效果更为显著，也是指南所指出的“TMZ在近几年国内外更新的冠心病中获得推荐，故心衰伴有冠心病可考虑应用”的关键所在，本研究结果也与指南推荐相符合。近几年，TMZ在其他病因所致的HF-REF中临床应用效果也做了有益的探索，如一项多中心的回顾性队列研究发现TMZ能显著降低心衰患者的病死率，减少心血管事件的发生[2]。多项系统评价TMZ治疗心衰临床疗效的研究也证实TMZ可降低心力衰竭患者BNP水平，改善美国纽约心脏病学会心功能分级，并降低心血管事件的发生率和住院率，为治疗心力衰竭的有效策略[3-4]。最新的研究发现TMZ能明显降低心衰患者血浆内皮素-1水平，升高NO水平，从而起到保护血管内皮功能的作用，改善血供及心肌代谢[5]。但因缺少大样本前瞻性研究及总体证据尚不足，故指南未给予明确推荐。本研究中TMZ在治疗瓣膜性心脏病组、高血压性心脏病及扩张型心肌病等伴发HF-REF中，患者心功能的改善幅度尽管较冠心病组低，但均得到了一定程度的提高，且与未应用TMZ组差异具有统计学意义，提示TMZ在以上病因所致的HF-REF均能获得益处。随着生物医学的不断发展，心肌细胞代谢障碍在心力衰竭的发生和发展中所起的作用逐步受到重视，在正常情况下心肌细胞的能量主要是通过葡萄糖以及脂肪酸的代谢生成，在等量氧供的情况下葡萄糖代谢途径较脂肪酸代谢途径能产生更多ATP。TMZ作为一种调节心肌细胞能量代谢的药物之一，可优化心肌能量代谢，抑制游离脂肪酸的β-氧化，抑制脂肪酸代谢途径，促进葡萄糖代谢的有氧氧化，能利用有限的氧产生更多ATP，从而优化了心肌细胞的能量代谢，成为治疗冠心病等心血管疾病新的靶点[6]，同时也确保了心脏收缩的供能，从而使得由于冠心病心肌缺血缺氧所致的HF-REF经TMZ治疗后心功能能够得到更大幅度的改善[7-10]。

总之，我们认为HF-REF患者在利用“金三角”等基本治疗策略的情况下，应用心肌细胞代谢药物TMZ可作为一个有益的辅助治疗，以期使HF-REF患者最大程度的获益。但本研究仍存在样本量少、非前瞻性研究等缺点，仍需要更多的、系统的循证医学给予探索和支持。

[1]中华医学会心血管病分会.中国心力衰竭诊断和治疗指南[S].中华心血管病杂志，2014，42(2)：98-122.

[2]Fragasso G，Rosano G，Baek SH，et al.Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heartfailure：resultsfrom an international multicentre retrospective cohort study[J].Int J Cardiol，2013，163(3)：320-325.

[3]Gao D，Ning N，Niu X，et al.Trimetazidine：a meta-analysis ofrandomised controlled trialsin heartfailure[J].Heart，2011，97(4)：278-286.

[4]Zhang L，Lu Y，Jiang H，et al.Additional use of trimetazidine in patientswith chronic heartfailure：a meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol，2012，59(10)：913-922.

[5]YI Shao-Rui，JW Sun，MZ Zhang，et al.Effects of trimetazidine on endothelialfunction in patientswith chronic heart failure[J].Chinese General Practice，2014，17(20)：2321-2324.

[6]Dedkova EN，Seidlmayer LK，Blatter LA.Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure[J].J Mol Cell Cardiol，2013(59)：41-54.

[7]胡媛媛，李莉，朱永锋.曲美他嗪联合瑞舒伐他汀治疗冠心病合并慢性心力衰竭的临床疗效[J].临床合理用药，2017，10(21)：1-2.

[8]唐民，卫娇娜.曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗充血性心力衰竭的疗效观察 [J].临床合理用药，2017，10(19)：18-19.

[9]张守文，张小霞，石增成，等.卡维地洛联合曲美他嗪对接受含蒽环类药物化疗乳腺癌患者的心脏保护作用[J].中国全科医学，2016，19(7)：794-798.

[10]陈慧敏，许逸飞.曲美他嗪联合阿托伐他汀钙治疗冠心病心绞痛伴血脂异常的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32(11)：966-968.