扩散张量成像在血管性认知障碍中的应用

杜 果，黄 燕，何 婧，王志强，王庆松

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是由脑血管危险因素(如高血压、心脏病、糖尿病和高血脂等)、明显(如脑梗死和脑出血等)或不明显的脑血管病(如脑白质疏松和慢性脑缺血等)引起的从轻度认知功能障碍到痴呆的综合征[1-3]。VCI分3类：血管性无痴呆型认知损害、血管性痴呆和伴有血管因素的阿尔茨海默病(即混合型痴呆)。有文献报道[4]，血管性认知功能障碍在常规MRI上并没有显著特征，而扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)直方图分析所提供的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和平均扩散率(mean diffusion，MD)值则与病人认知功能(特别是执行功能)的损害有显著相关性，因此提示白质的损伤是导致VCI的重要原因，从而验证了DTI技术对诊断VCI及判定其严重程度有重要临床价值。

1 DTI的原理

DTI技术是扩散加权成像技术的延伸。扩散加权成像可以将组织内水分子扩散差异以图像的形式进行表达，同时可以定量研究不同组织水分子扩散差异[5]。在扩散加权成像图像基础上可通过增加扩散敏感梯度脉冲产生DTI。DTI能反映组织结构的一致性和髓鞘纤维的完整性。其主要参数包括：各向异性分数(fractional anisotropy，FA)，平均扩散率(mean diffusion，MD)，轴向扩散系数(axial diffusivity，DA)，径向扩散系数(radial diffusivity，DR)。

1.1 DA与DR DA反映了水分子沿着轴突的扩散运动，其值升高代表这种扩散运动更自由。DR反映了水分子垂直于轴突的扩散运动，当水分子接触到细胞膜和髓鞘时，运动会发生变形，其值升高反映了细胞结构的破坏和髓鞘损伤。有研究揭示DA和DR，表明轴索纤维束内水分子各向异性，继而反映髓鞘和(或)轴突的完整性[6]。

1.2 FA与MD MD描述了每个水分子的综合微观运动，所有影响水分子运动(随机和非随机)的因素都会影响其值。FA值水分子各向异性成分占整个扩散张量的比例，是定量分析各向异性的最常用指标。他与白质束的完整性即相关功能有关。其值在0～1之间，1代表最大各向异性。FA值越大代表轴索完整性好，髓鞘化程度高，神经传导功能也越强。FA值减低，则代表了脑白质损伤，完整性丧失。MD测量组织整体扩散指数，FA从整体上反映脑组织内水分子布朗运动[7]，可以评估大脑白质的病理改变[8]。尽管MD和FA在临床应用更广泛，但DA和DR可显示更多水分子扩散方向的信息，能更准确地描述组织特性[9]。

2 DTI在轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)中的应用

MCI是指认知能力的下降超出个体年龄和教育水平，但其功能损伤尚不足以诊断AD，是介于正常衰老和AD之间的一种认知功能损害。文献报道每年有10%～15%的MCI病人转化为AD[10]。因此早期诊断、预测MCI向痴呆转变风险具有重要意义。DTI可显示脑白质纤维束的特点，提示白质纤维束微观结构的改变，是目前唯一能在活体有效显示大脑白质纤维及其走行，并进行定量研究的方法。有学者应用DTI的FA值联合神经心理学测试认知能力的方法评估21例遗忘型轻度认知功能障碍病人钩束改变随访3年变化情况，3年后有14例病人未转变成AD，8例病人发展为AD，发展为AD的病人右侧钩束FA值显著低于未转变为AD的MCI病人，且FA值降低的MCI病人与神经心理学评估结果呈强相关。提示右侧钩束FA值可能是MCI发展为AD的有效预测指标[11]。

另一项研究运用DTI检测MCI病人海马旁扣带束和后扣带束的改变，将研究对象分为3组，MCI组(又分为AD转化组，非AD转化组)，AD组、健康老年组。在海马旁扣带束，AD转化组和AD组与健康老年组对比，其FA值显著降低，MD值和DR值显著升高，而AD转化组和非AD转化组这些值无显著差异；在后扣带束，MCI组与健康老年组的DTI各参数均无显著差异，AD组与健康老年组DTI值有统计学意义。MCI病人海马旁扣带束DTI值的改变可能预测MCI向AD转变[12]。Mielke等[13]对23例MCI病人长达2.5年的纵向研究，有6例MCI病人转为AD，分别计算海马体积及穹窿、后扣带回FA值及MD值发现穹窿DTI值与海马体积相关性好，穹窿DTI值能预测MCI病人记忆衰退，使用两者对MCI向AD转变有良好的预测功能，相似比大于83%及大于90%准确率，提示海马及海马下游区DTI值在MCI向AD转变过程中扮演重要角色，可作为疾病进展的神经影像学标记物。DTI值可能在MCI向AD转变过程中的识别起重要作用。但大脑具体部位损伤可能预示这种转归仍无定论。目前仍需大样本临床数据进行进一步研究。

3 DTI在AD中的应用

虽然过去认为AD主要影响大脑灰质结构，但组织病理学研究提示AD病人的白质可同时受累，表现为轴索及少突胶质细胞的丢失和星形胶质细胞的反应性增生[14]。由于白质结构的异常可导致组织中水分子扩散能力和方向的改变，进而可引起FA及MD等参数的变化。因此DTI可以用于观察AD病人脑白质的超微结构损害。

Wang等[15]应用DTI测量AD组、MCI组、NC组(健康对照组)的海马结构改变得出：左侧海马的MD值在AD组与MCI组之间和AD组与NC组之间存在显著差异，右侧海马MD值在AD组和NC组之间存在显著差异。3组之中，海马体积为降低，MD值升高，同时双侧海马MD值对于AD和MCI的诊断敏感性优于海马体积指标。但是，并没有阐述海马体积萎缩是否影响MD值，这需进一步研究。Remy等[16]研究表明，与健康正常组比较，前驱期AD病人双侧钩束、海马旁回、穹隆的FA值降低、DR值升高，在AD组，钩束FA值降低和MD值升高与海马体积降低在半球内呈显著相关性。进一步提出前驱期AD双侧额叶海马结构白质纤维连接进行性损害与双侧海马体积降低伴行，即AD早期边缘系统白质纤维束微观结构破坏可能源于海马结构神经元减少。另一项研究也应用DTI对比测量AD、路易体痴呆、健康对照组的白质纤维束改变：在AD组，大脑广泛区域的白质MD值高于对照组，在顶叶和颞叶AD组的MD值高于路易体痴呆组，且AD组大脑体积缩小与MD值升高有关[17]。胆碱能缺陷是AD的显著性改变之一，穹窿及后扣带回的皮质传导通路是胆碱能纤维系统的重要组成部分，与AD的认知功能，情感及记忆等的改变均有直接关联，尤其与情景记忆有关，DTI研究显示这些纤维的FA值下降[18]。轻度或早期AD颞叶白质在FA值降低并且和临床严重程度密切相关而锥体束完整性无明显受损，与AD临床表现一致，即AD突出症状是认知功能下降而不是运动功能障碍[19]。

以上研究得出，DTI的相关指数(MD、FA等)是研究AD白质改变的较理想指标，并使得在活体研究AD的白质纤维束改变成为可能。随着DTI等功能磁共振成像技术的不断改进，有关AD病人脑白质改变将更多地被揭示。或许将为AD病人的早期诊断、预防及治疗带来新的希望。

4 基于VCI的动物模型研究

脑血管因素(如慢性脑缺血等)是VCI的重要发病因素，也是其常见因素。由脑血管病变导致的脑慢性低灌注状态是VCI重要发病机制。慢性脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusion，CCH)是各种脑血管功能障碍与血流动力学改变的综合结果[20]。

目前，国内外学者大多采用永久性双侧颈总动脉阻断法(bilateral common carotid arteries occlusion，BCCAO)的大鼠模型来研究慢性脑缺血与认知功能的相关性[21]。BCCAO之所以得到国内外学者的广泛认可，主要是由于其致认知功能障碍发生的病理组织学、血流动力学及能量代谢损伤机制与老年期认知功能障碍的发生都有着密切的联系[22-23]。应用动物模型不仅可以用DTI等功能磁共振动态观察动物脑白质变化，同时可作组织病理学检查，二者结合有利于揭示DTI参数改变的病理学机制，从而更好地研究VCI的发病机制。

有研究提示：髓鞘破坏将导致DA及DR值升高[24]。也有学者提出DA值降低与轴突肿胀[25]和神经微丝功能障碍有关[26]。多个研究表明DR值可作为髓鞘损伤的一个标志[27-29]。Wang等[30]应用DTI观察BCCAO大鼠模型提示：双侧颈总动脉闭塞大鼠术后4周发现：视神经、视束区FA值下降而在外囊区升高，MD值在外囊区下降；DA值在视神经、视束下降，DR值在视神经、视束区升高，外囊区下降。通过组织病理学提示这些部位轴突变性及脱髓鞘的改变。因而DTI值能较好反应组织病理学改变。另一项研究中，研究者应用BCCAO大鼠模型研究大鼠缺血性白质损伤，在大鼠视交叉处，术后1周FA值显著下降，DA值升高；组织病理学检查发现：少突胶质细胞丢失，髓鞘密度变薄，郎飞氏结的结节被破坏及白质纤维束完整性被破坏[31]。CCH所致脑白质损伤可早期被DTI检测。近十余年间DTI技术已广泛用于衰老、白质病变等方面的研究，揭示了大脑在上述神经生理、病理发展过程中伴随的脑白质纤维结构变化[32-34]。Sorial等[35]最近的一项研究表明：磁共振成像工具如扩散张量成像可以用来检查大鼠BCCAO后7周的大脑白质及灰质的细微改变，这表明DTI可以纵向追踪CCH脑损伤的发展，动态DTI评价大鼠BCCAO模型十分重要，不仅有助于理解CCH所致脑损伤的机制，还可作为神经保护药物评价的影像学指标。到目前为止，很少有研究利用DTI技术纵向评估BCCAO诱导大鼠脑损伤。

5 结 语

MRI在VCI的诊断中发挥着重要作用，DTI等功能成像技术能从扩散等方面为VCI的病因、发病机制、早期诊断等方面的研究提供有利的工具。将DTI技术与神经心理学及组织病理学有机结合有望成为未来研究VCI的一个重要突破口。

参考文献：

[1] Feigin VL,Lawes CM,Bennett DA,et al.Stroke epidemiology：a review of population based studies of incidence,prevalence,and casefatality in the late 20th century[J].Lancet Neurol,2003,2:43.

[2] Roman GC.Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly[J].J Neurolsci,2002,203:7.

[3] Bowler JV,Haehinski V,Steenhuis R,et al.Vascular cognitive impairment:clinical,neuropsy chologcal and imaging findings in vascular dementia[J].Lancet,1998,352:63.

[4] Nitkunan A,Barrick TR,Chariton RA,et al.Multimodel MRI in cerebral small vessel disease:its relationship with cognition and sensitivity to change over time[J].Stroke,2008,39(7):1999-2005.

[5] Maier SE,Sun Y,Mulkern RV.Diffusion imaging of brain tumors[J].NMR Biomed,2010,23 (7):849-864.

[6] Song SK,Sun SW,Ramsbottom MJ,et al.Dysmyelination revealed through MRI as increased radial(but unchanged axial)diffusion of water[J].Neuroimaging,2002,17(3):1429-1436.

[7] Li W,Li Q,Zhu J,et al.White matter impairment in chronic heroin dependence:a quantitative DTI study[J].Brain Res,2013,1531:58-64.

[8] Tong T,Zhenwei Y,Xiaoyuan F.Transient ischemic attack and stroke can be differentiated by analyzing the diffusion tensor imaging[J].Korean J Radiol,2011,12(3):280-288.

[9] Pitkonen M,Abo-Ramadan U,Marinkovic I,et al.Long-term evolution of diffusion tensor indices after temporary experimental ischemic stroke in rats[J].Brain Res,2012,1445:103-110.

[10] Morris JC,Storand M,Miller JM,et al.Mild cognitive impairment represents early stage Alzheimer’s disease[J].Arch Neurol,2001,58(3):397-405.

[11] Hiyoshi TK,Oishi N,Namiki C,et al.The uncinate fasciculus as predictor of conversion from amnestic mild cognitive impairment to Alzheimer disease[J].J neuroimaging,2015,25(5):748-753.

[12] Ito K,Sasaki M,Takahashi J,et al.Detection of early changes in parahippocampal and posteror cigulum bundles during mild cognitive impairment by using high-resolution multi-parametric diffusion tensor imaging[J].Psychiatry Res,2015,231(3):346-352.

[13] Mielke MM,Okonkwo OG,Oishik,et al.Fornix integrity and hippocampal volume predict memory decline and progresion to Alzheimer’s disease[J].Alzheimer Dement,2012,8(2):105-103.

[14] Bronge L,Boydanovic N,Wahlund LO.Postmortem MRI and histopathology of white matter changes in Alzheimer brains:a quantitative comparative study[J].Dement Geriat cogn Disord,2002,13:205-212.

[15] Wang D,Guo ZH,Liu XH,et al.Examination of hippocampal differences between Alzheimer disease,amnestic mild cognitive impairment and normal aging:diffusion kurtosis[J].Curr Alzheimer Res,2015,12(1):80-87.

[16] Remy F,Vayssiere N,Saint-Aubert L,et al.White matter disruption at the prodromal stage of Alzheimer’s disease:relationships with hippocampal atrophy and episodic memory performance[J].Neuroimage Clin,2015,7:482-492.

[17] Firbank MJ,Watson R,Mark E,et al.Longitudinal diffusion tensor imaging in dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2016,24:76-78.

[18] Fu JL,Zhang T,Chang C,et al.The value of diffusion tensor imaging in the differential diagnosis of subcortical ischemic vascular dementia and Alzheimer’s disease in patients with only mild white matter alteration on T2-weighted images[J].Acta Radiol,2012,53(3):312-317.

[19] Colom R,Stein JL,Rajagopalan P,et al.Hippocampal structure and human cognition key role of spatial processing and evidence supporting the efficiency hypothesis in femals[J].Intelligence,2013,41(2):129-140.

[20] Zhao Y,Gong CX.From Chronic cerebral hypoperfusion to Alzheimer’s-like brain pathoLogy and neurodegeneration[J].Cell Mol Neurobiol,2015,35(1):101-110.

[21] Cechetti F,Pagnussat AS,Worm PV,et al.Chronic brain hypoperfusion causes early glial activation and neuronal death,and subsequent long-term memory impairment[J].Brain Res Bull,2012,87,(1):109-116.

[22] Nemeth CL,Shurte MS,McTigue DM,et al.Microembolism infarcts lead to delayedchanges in affective-like behaviors followed by spatial memory impairment[J].Behav Brain Res,2012,234(2):259-266.

[23] Cechetti F,Worm PV,Pereira LO,et al.The modified 2vo ischemia protocol causes cognitive impairment similar to that induced by the standard method,but with a better survival rate[J].Brazilian Journal of Medical and Biological Reseach,2010,43(12):1178-1183.

[24] Wang S,Wu EX,Tan CN,et al.Characterization of white matter injury in hypoxic-ischehypoxici schemic neonatal rat model by diffusion tensor MRI[J].Stroke,2008,39(8):2348-2353.

[25] Song SK,Yoshino J,Le TQ,et al.Demyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain[J].Neuroimage,2005,26(1):132-140.

[26] Sun SW,Liang HF,Trinkaus K,et al.Noninvasive detection of cuprizone induced axonal damage and demyelination in the mouse corpus callosum[J].Magn Reson Med,2006,55(2):302-308.

[27] Song SK,Sun SW,Ju WK,et al.Diffusion tensor imaging detects and differentiates axon and myelin degeneration in mouse optic nerve after retinal ischemia[J].Neuroimage ,2003,20(3):1714-1722.

[28] Song SK,Yoshino J,Le TQ,et al.Demyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain[J].Neuroimage,2005,26:132-140.

[29] Song SK,Sun SW,Ramsbottom MJ,et al.Dysmyelination revealed through MRI as increased radial (but unchanged axial) diffusion of water[J].Neuroimage,2002,17(3):1429-1436.

[30] Wang X,Lin F,Gao Y,et al.Bilateral common carotid artery occlusion induced brain lesions in rats:a longitudinal diffusion tensor imaging study[J].Magn Reson Imaging,2015,33(5):551-558.

[31] Choi BR,Kim DH,Back DB,et al.Characterization of white matter injury in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion[J].Stroke,2016,47(2):542-547.

[32] Nir TM,Jahanshad N,Villalon-Reina JE,et al.Effectiveness of regional DTI measures in distinguishing Alzheimer’s disease,MCI,and normal aging[J].NeuroImage:Clinical,2013,3:180-195.

[33] Oishi K,Mori S,Donohue PK,et al.Multi-contrast human neonatal brain atlas:application to normal neonate development analysis[J].NeuroImage,2011,56(1):8-20.

[34] Voinekos AN,Rajji TK,Lobaugh NJ,et al.Age -telated decline in white matter tract integrity and cognitive performance:a DTI tractography and structural equation modeling study[J].Neurobiol Aging,2012,33(1):21-34.

[35] Soria G,Tudela R,Marquez-Martin A,et al.The ins and outs of the BCCAo model for chronic hypoperfusion:a multimodal and longitudinal MRI approach[J].PLoS One,2013,8:e74631.