淋巴结外Rosai-Dorfman病临床病理分析及相关文献复习

李海莉，方建晨，刘创峰，郑时玉，邓茜，秦文

（宁波市临床病理诊断中心，浙江 宁波 315000）

Rosai-Dorfman 病（Rosai-Dorfman disease，RDD）又称 “窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（sinus histiocytosis with massive lymph adenopathy，SHML）”，是一种相对少见、病因未明的良性组织细胞增生性疾病，由Rosai和Dorfman[1]于1969年首次报道4例，并对此病进行了总结，临床主要表现为颈淋巴结肿大，伴低热、白细胞增多和高γ球蛋白血症。结外RDD可以是同时有淋巴结累犯的多中心性病变的一个组成部分，或为原发于结外的独立病变[2]，极易误诊或漏诊。本文通过对7例结外RDD的临床病理特征进行复习总结，以提高对此病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年7月-2017年12月间本中心确诊的7例结外RDD的临床资料及病理切片。7例结外RDD中，男1例，女6例，男女比例1∶6，年龄40-51岁，中位年龄47岁。7例病例分别发生于不同部位，分别为背部皮肤、胸1-2椎管内、左侧第十肋骨、盆腔、右眼眶、右大腿、左乳腺。其中发生于胸椎的患者因胸背部疼痛就诊，临床考虑脊膜瘤可能，体检胸4水平以下感觉减退，其余均因背部皮肤、肋骨、盆腔、眼眶、大腿及乳腺内肿块或结节就诊。7例均行肿物切除。

1.2 方法 组织经4%中性福尔马林固定、常规脱水、石蜡包埋、4μm厚切片，HE染色，由两位经验丰富的高年资病理医师参照诊断标准进行复核。免疫组织化学染色采用罗氏全自动免疫组织化学仪（Roche Benchmark XT）行 EnVision两步法，对 7例结外 RDD 进 行 S-100、CD68、CD163、CD1α、Lingerin、Ki67等标志物检测，实验步骤参照说明书进行，用已知阳性组织作为阳性对照，采用PBS代替一抗作为阴性对照。抗体及试剂盒均购自福州迈新公司。免疫组化染色阳性结果判断标准：≥10%的肿瘤细胞在有效着色部位出现棕褐色或黄色颗粒视为阳性，S-100蛋白为细胞核（伴或不伴细胞质）着色，CD68为细胞质着色。采用电话随访，时间从初次手术确诊至2018年8月。

2 结果

2.1 病理表现

2.1.1 大体表现 肿块长径 1.3～10.0cm，平均（4.5±3.3）cm。胸1-2椎管内占位者与硬膜粘连紧密，送检组织为灰白碎组织，左侧第十后肋占位病例为肋骨组织局部微隆起病灶；其余5例均为实性肿物，切面大部分呈灰白、灰黄、质中，无包膜，界限欠清，无明显坏死、出血。

2.1.2 镜下表现 低倍镜显示纤维化背景中由大量混合性炎细胞浸润，伴多少不等的组织细胞（特征性Rosai-Dorfman细胞）成簇分布或弥漫聚集，呈深染区及浅染区“明暗交错”存在（图1），深染区由大量浆细胞及淋巴细胞构成（图2），浅染区可见RDD细胞灶状或片状分布，细胞圆形、椭圆形或多边形，胞体较大，细胞核大且核型不规则，核膜厚薄不均，核仁明显，胞浆丰富、空泡状，部分胞浆内可见吞噬淋巴细胞的“伸入运动”（图3-4）。

2.1.3 免疫组化表现 7例结外RDD中RDD细胞均呈S-100蛋白（+）定位于细胞核和细胞浆（图5）、CD68（+）定位于细胞浆（图 6），CD1α、Lingerin 均（-）。

2.2 随访 5例获随访，2例失访，其中3例术后定期复查。随访21～61个月，中位时间36.6个月，获访患者目前均无复发，身体状况良好。

3 讨论

RDD由Rosai和Dorfman[1]1969年首次报道，总结了4例RDD的独特临床和病理特点，1972年Rosai和Dorfman[3]又总结了30例该疾病的临床特点，并将具有类似临床病理特点的疾病命名为“Rosai-Dorfman病”。2006年 WHO肿瘤分类将Rosai-Dorfman病归于淋巴造血系统肿瘤[4]。目前国内外报道的RDD已有700多例，大多数发生于淋巴结内，伴淋巴结外累犯的患者大约占43%，只有淋巴结外病变的患者不足20%，结外不同部位发病率分别为皮肤和软组织（16%），鼻腔和副鼻窦（16%），眼睛、眼眶、眼附属器（11%），骨（11%），唾腺（7%），中枢神经系统（7%），口腔（4%），肾及泌尿生殖道（3%），呼吸道（3%），肝脏（1%），扁桃体（1%），乳腺（＜1%），胃肠道（＜1%），心脏（＜1%）[5]。部位不同的结外RDD临床表现不同，且发病率较低、无特异性影像学表现，临床上诊断较困难，病理组织学形态常不典型，易误诊或漏诊。本组7例分别发生于背部皮肤、胸1-2椎管内、肋骨、盆腔、眼眶颞侧、右大腿内侧软组织及乳腺，分别以皮肤丘疹、胸4水平以下感觉减退、腰痛、腹痛、发现眼眶肿物、大腿内侧肿物、乳腺结节症状就诊。

RDD病因至今不明，可能与感染或不明原因的免疫功能紊乱有关，近期大量研究提示，RDD可能与自身免疫性疾病相关，报道中的RDD患者有感染人类免疫缺陷病毒 （HIV）、人类疱疹病毒（HHV）、乙型肝炎病毒（HBV）[6]，少数学者认为细小病毒B19、EB病毒和人类巨细胞病毒也可能在RDD中发挥作用[7]。此外，免疫学研究显示，巨噬细胞集落刺激因子，IL-1β，IL-6和肿瘤坏死因子-α等几种炎症因子在这一少见的疾病中也起着举足轻重的作用[8]。目前的分子研究报道中有实验数据表明SLC29A3基因突变也许在家族性RDD疾病中发挥作用[9]。本组椎管病例有感染HBV病毒病史，但这些病毒与RDD发病的相关机制均尚未被证实。

RDD组织学诊断的主要依据为低倍镜下疏松区和致密区“明暗”交错及淋巴细胞“伸入运动”[4]，其中疏松区域内可见增生的组织细胞，致密区内为淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，组织细胞体积大，呈多边形或椭圆形、圆形，胞浆丰富，部分胞浆内吞噬数量不一、形态完整的淋巴细胞、浆细胞或中性粒细胞。本组确诊的病例镜下均可见组织细胞吞噬淋巴细胞现象，部分可见吞噬浆细胞，背部皮肤病例及盆腔肿块病例可见中性粒细胞被吞噬，镜下均罕见嗜酸性粒细胞浸润。其中乳腺结节病例镜下呈弥漫性改变，正常乳腺组织结构破坏，大量淋巴细胞、浆细胞及组织细胞反应。免疫组织化学检测对结外RDD诊断有决定性作用，组织细胞常表达 CD68、CD163、S-100 蛋白等，不表达 CD1α、Lingerin，其中S-100蛋白阳性是重要的特征[10]。本组免疫组化表达情况与文献报道一致。

结外RDD发生在不同部位需要与不同疾病进行鉴别：（1）皮肤纤维组织细胞瘤。常发生于真皮，由比例不等的梭形纤维母细胞样细胞和圆形组织细胞样细胞组成，瘤细胞常呈交织的短束状或席纹状排列，常含有数量不等的含铁血黄素性吞噬细胞、黄色瘤细胞、杜顿巨细胞和慢性炎细胞。瘤细胞表达FXIIIα，不表达S-100。本组皮肤部位病例均需与之鉴别。（2）朗格汉斯组织细胞增生症。可见核沟或核折叠，核可呈咖啡豆样，核凹陷明显时可呈肾形或呈分叶状，多数病例中可见嗜酸性粒细胞，瘤细胞表达S-100、CD1α、Lingerin；电镜检查可见胞浆内有网球拍状的特征性Birbeck颗粒。（3）结核。病理学常见干酪样坏死、结核性肉芽肿、朗格汉斯巨细胞，以变质为主的病变常同时伴有不同程度的渗出和结核结节形成，PPD试验为阳性；本组肋骨病例最初临床考虑为结核，因此需要与之鉴别。（4）脑膜瘤。中枢神经系统结外RDD多位于颅内，少数位于椎管内，大多为孤立性病灶，超过90%病变附于脑脊膜，脑和脊髓实质受累十分少见，影像学上表现为与脊膜关系密切的强化灶，无明显特征性，极易误诊为脑（脊）膜瘤[11]。组织学上脑膜瘤组织常具有漩涡状和砂粒体结构，免疫组化检测EMA阳性、PR阳性、CD68阴性。本组胸椎病例术前MRI检查曾提示脊膜瘤可能。（5）淋巴瘤：结节硬化型霍奇金淋巴瘤中R-S细胞需与RDD中组织细胞鉴别，R-S细胞及其变异体细胞S-100蛋白标记阴性，CD15和CD30阳性。非霍奇金淋巴瘤中主要与间变性大细胞淋巴瘤鉴别，该肿瘤核分裂相多见，CD30、ALK阳性，且CD3、LCA等T细胞标记阳性。本组位于乙状结肠及乳腺者术前均考虑淋巴瘤可能。（6）IgG4相关性硬化性疾病 （IgG4-SD）。IgG4的血清学测定和免疫组化染色具有诊断价值，IgG4阳性细胞的绝对值和IgG4+/IgG+的比值共同升高是IgG4-SD组织学诊断的必要条件[12]。目前已有多名学者报道见RDD与IgG4-SD重叠[13-14]，两者的关系尚不明确。本组右大腿病例、眼眶病例等诊断过程中均行免疫组化排除IgG4相关疾病后作出最终诊断。此外，结外RDD还需与浆细胞瘤、炎性假瘤、浆细胞肉芽肿、麻风、炎症性恶性纤维组织细胞瘤等疾病相鉴别。

结外Rosai-Dorfman病的预后较好，大多为良性，少数可自行消退，无特殊治疗方法，目前以外科手术切除病灶为主要措施，必要时辅以放疗、化疗和激素治疗，部分有浸润，存在复发可能。本病预后通常取决于患者机体的免疫功能状态、淋巴结受累的数目及结外器官受累部位等。RDD也可持续存在，或进行性发展、转移，可累及任何组织及器官，当伴有免疫异常和贫血、红细胞沉降率加快、血清免疫球蛋白增多、T4/T8比例倒置以及其他血清学和血液学异常时预后较差[15]。部分患者因病变巨大并累及重要脏器，恶化或转变成淋巴瘤，或因伴随其他系统免疫性疾病和感染而死亡[16]。本组病例均行手术切除，部分病例定期复查，未进行化疗或放疗，背部皮肤丘疹行局部激素类药膏涂抹治疗。随访均无复发，情况良好。

综上，结外RDD在组织学上低倍镜下有“明暗”相间的表现、多边形组织细胞及其表达S-100蛋白对诊断RDD有重要意义，淋巴细胞的“伸入运动”可辅助诊断，由于RDD病与慢性炎症、淋巴瘤等疾病在临床上难以鉴别，而治疗上又完全不同，故认识本病及其病理组织学表现、免疫组化特征非常重要。