变应性支气管肺曲霉菌病7例临床分析

洪儿，陈希尔，陈玲，陶伟

（宁波市中医院，浙江 宁波 315010）

变应性支气管肺曲霉菌病 （allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是易感宿主对寄生于支气管内的曲霉抗原发生变态反应所致的一种复杂的肺部疾病，多发生在哮喘和肺囊性纤维化的患者中，约占哮喘患者的13%，占肺囊性纤维化患者的9%[1]。根据宿主的免疫状态和不同的基础疾病，曲霉所致肺部病变大致可分为腐生型、过敏型和侵袭型三大类[2]。ABPA被认为是一种由曲霉引起的超敏反应，其主要特征为反复哮喘样发作、外周血嗜酸粒细胞增高、血清总IgE和烟曲霉特异性IgE抗体水平升高、肺部浸润影及中心型支气管扩张等，如不能早期诊断和治疗可导致肺纤维化、支气管扩张和难治性哮喘，最终导致肺功能损害[3]。本病目前尚缺乏统一的诊断标准，常误诊为难治性哮喘、支气管扩张症等，严重影响患者预后。现回顾性分析本院2012年10月-2017年10月收治的7例ABPA患者的临床资料，总结ABPA的临床表现、影像学特征、治疗方法及预后转归等特点，以指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 一般资料 7例ABPA均同时符合Greenberger诊断标准[4]以及2013年国际人和动物真菌学会工作组（ISHAM）提出的新诊断标准[5]。7例中男 4 例，女 3例，年龄 28-69 岁，平均（54.2±13.6）岁；其中6例为中心型支气管扩张型（ABPA-CB），1例为血清阳性型（ABPA-S）。7例均可闻及以呼气相为主的散在哮鸣音，其中3例局部可闻及湿啰音，3例伴口唇发绀、桶状胸、叩诊过清音，1例见杵状指；患者均否认糖尿病或免疫系统疾病等病史，既往诊断为哮喘合并支气管扩张者6例（其中1例伴霉菌性鼻窦炎），哮喘者1例；均见咳嗽伴胸闷、喘息，其中3例咳黄褐色脓痰。

1.2 方法 胸部高分辨率CT采用PHILIPS Brilliance16层螺旋CT扫描，并行薄层重建 （层厚2mm）；血清总IgE测定采用IMMAGE800特定蛋白分析仪（美国贝克曼库尔特），血清抗烟曲霉特异性IgE测定采用Immuno CAP全自动免疫检测系统（瑞典PHADIA公司）。整理分析7例ABPA患者的临床表现、实验室检查、胸部HRCT、肺功能、治疗方案和随诊情况。

2 结果

2.1 实验室检查 7例外周血嗜酸性粒细胞绝对值（0.61～2.70）×109/L，平均（1.4±0.88）×109/L，均有不同程度增高，升高范围5.7%～22.0%；血清总IgE升高，升高范围1452.0～3000.0IU/mL，烟曲霉特异性IgE升高，升高范围0.5～2.8IU/mL；7例中痰培养阳性2例，1例为烟曲霉，另1例为构巢曲霉。

2.2 肺功能检测 肺通气功能+弥散功能检测，患者第 1 秒用力呼气比值（FEV1/FVC）为（61.6±9.4）%，FEV1/预计值为（51.4±11.6）%，弥散率（DLCO/VA）为（1.47±0.36）mmol/min/kPa/L。

2.3 影像学表现 治疗前6例胸部CT可见以上中叶分布为主的中心型支气管扩张伴管壁增厚、粘液痰栓阻塞，形成典型的“指套征”，粘液栓CT值（40.55±11.80）HU，其中4例见小结节及斑片状浸润影；治疗后胸部CT显示粘液痰栓排出后残留扩张的支气管腔、管壁变薄、远端管腔回缩变小、周围结节影及浸润影减少或消失 （图1）；另1例胸部CT可见中上肺野透亮度明显增加，肺纹理增粗、紊乱，局部肺大泡形成，未见支气管扩张征象。

2.4 治疗与转归 7例均给予口服糖皮质激素序贯吸入激素治疗，口服激素为甲泼尼龙，起始剂量为30～40mg/d，吸入激素选择布地奈德/福莫特罗（160μg/4.5μg），2 次/d。 其中 4 例联合抗真菌治疗：3例予伏立康唑片200mg，每隔12小时口服1次，1例予伊曲康唑口服液200mg，每隔12小时口服1次，抗菌疗程均为16周。出院后每月门诊随访，复查外周血嗜酸性粒细胞、烟曲霉特异性IgE、血清总IgE，每2个月复查肺通气功能及胸部CT，按照“血清总IgE较前降低25%”为标准，达标者每个月减甲泼尼龙4mg，减量至8mg/d，维持6个月后停药，之后予布地奈德/福莫特罗长期吸入维持。随访期间呼吸道症状逐步缓解，血清总IgE较前均有不同程度下降，外周血嗜酸性粒细胞及烟曲霉特异性IgE恢复正常，阻塞性通气功能障碍较前减轻，胸部CT显示扩张的支气管管腔内痰栓逐步排空、减少，部分扩张管腔回缩，管壁变薄。其中1例失访，1例因严重药疹停用伏立康唑片，1例合并霉菌性鼻窦炎者行鼻窦手术治疗。2例因撤减激素后病情加重、血清总IgE升高及胸部渗出性病灶增多，再次增加至足量激素后好转。

3 讨论

ABPA全球患病率达2.5%[6]，患者年龄分布较广，以20-40岁多见，无明显性别差异，多数具有特异性体质，常表现为重症、难治性及激素抵抗性哮喘[7]。发病机制与吸入、定植的曲霉菌对气道的局部作用及由CD4+辅助性T细胞介导的免疫应答相关，大部分是由烟曲霉引起，其他如黄曲霉、棒曲霉等亦可致病。本研究结果显示，本组7例在确诊ABPA前均被误诊为哮喘或支气管扩张，针对哮喘合并支气管扩张的患者应高度警惕ABPA的可能，需常规行血清总IgE、尤其是烟曲霉特异性IgE的筛查。

目前诊断ABPA主要参考以下临床特征：以反复咳嗽、咳黄褐色粘痰伴喘息、胸闷为主要临床表现；外周血嗜酸性粒细胞比例、血清总IgE、烟曲霉特异性IgE明显升高；胸部CT提示中心型支气管扩张伴粘液栓塞。本研究根据Greenberger诊断标准[4]及ISHAM提出的新诊断标准对入组患者进行诊断。前者主要包括5项：（1）哮喘，甚至是咳嗽变异性哮喘或运动型哮喘；（2）中心型支气管扩张；（3）血清总 IgE 升高（≥1000ng/mL）；（4）对烟曲霉出现阳性的速发型皮肤反应；（5）血清IgE-烟曲霉或IgG-烟曲霉升高，或两者兼有。符合5项者为ABPA-CB，如HRCT不能发现支气管扩张，符合以下 4 项标准可诊断为 ABPA-S：（1）哮喘；（2）对烟曲霉出现阳性的速发型反应；（3）血清总IgE升高（≥1000ng/mL）；（4）血清 IgE-烟曲菌和 IgG-烟曲菌较烟曲菌致哮喘患者的血清为高。ISHAM新诊断标准[5]包括：既往存在支气管哮喘或囊性纤维化外，以及2条必须满足的诊断标准：（1）I型曲霉菌皮肤反应阳性（即刻曲霉抗原过敏反应）或烟曲霉特异性 IgE 升高；（2）血清总 IgE 升高（＞1000ng/mL）；其中若血清总IgE＜1000ng/mL，但其余标准均满足，亦可诊断。次要诊断标准：（1）血清烟曲霉沉淀素或IgG阳性；（2）影像学符合ABPA浸润表现，ABPA患者胸部影像学表现可能为暂时 （实变、结节、“轨道征”、牙膏状阴影、模糊影）或永久（如“平行线征”或“戒指征”、支气管扩张、胸膜肺纤维化）；（3）未经激素治疗者血嗜酸粒细胞计数＞500个/μL；3条次要标准中至少满足2条方可确诊。

本组因入院时均处于疾病急性加重期，不能耐受气管镜及肺穿活检，故未行病理诊断。血清总IgE是ABPA诊断及随访监测的重要指标，但不同指南的推荐临界值存在较大分歧，取值范围为417～1000ng/mL，ISHAM工作组推荐血清总 IgE＞1000ng/mL、烟曲霉特异性IgE＞0.35 IU/mL作为诊断ABPA的临界值[8]。多数ABPA外周血嗜酸性粒细胞计数＞8%，嗜酸性粒细胞计数＞0.6×109/L，对于合并支气管扩张或高密度的粘液嵌塞患者，嗜酸性粒细胞多明显升高[9]，ISHAM工作组推荐外周血嗜酸粒细胞＞0.5×109/L为临界值。本组外周血嗜酸性粒细胞比例不同程度升高，平均（13.4±6.9）%，嗜酸性粒细胞绝对值平均达（1.4±0.88）×109/L，血清总IgE明显升高，中位数为1924.8ng/mL，烟曲霉特异性 IgE 增高，平均为（1.27±0.83）IU/mL，提示外周血嗜酸性粒细胞＞0.5×109/L、血清总 IgE＞1000ng/mL及烟曲霉特异性IgE＞0.35IU/mL在诊断ABPA上具有重要参考价值。本研究中所有病例初始肺功能检测均存在不同程度的阻塞性通气功能障碍，虽然肺功能异常并不能提示ABPA的诊断，但能客观反映肺功能损害的严重程度，可作为疾病随访监测的指标[10]。本组3例咳黄褐色粘液痰，痰曲霉菌培养阳性率为28.6%，痰培养阳性率低于国外文献报道，由于曲霉菌可广泛定植于其他多种肺部疾病患者中，目前认为痰曲霉培养阳性有助于ABPA的诊断[10]。

ABPA的典型影像表现为中心型支气管扩张和粘液栓塞[10]。支气管扩张多局限在中线内侧2/3肺野内，可呈囊状、柱状及串珠状，通常中上肺野分布多于双下肺野。本研究中所有支气管扩张型ABPA均为不同程度的中心型支气管扩张，提示中心型支气管扩张为ABPA诊断的可靠征象之一。此外，由于真菌菌丝可使支气管腔内粘液变稠、浓缩及钙等金属离子的沉积[11]，扩张的支气管腔内可形成高密度粘液栓 （高于椎旁肌肉密度），CT值甚至可达100HU以上，形成“指套征”、“牙膏征”等典型征象，高密度粘液栓作为ABPA的特殊CT征象，其诊断特异性达100%，与疾病的频繁恶化及最初的免疫反应严重程度相关[12]。本研究中6例支扩型ABPA均伴有粘液栓形成，粘液栓平均CT值 （40.55±11.80）HU，其中 1例 CT值高达 116.33HU，提示高密度粘液栓为ABPA的特征性CT征象。ABPA易误诊，本组7例均有误诊史，其中6例误诊为哮喘合并支气管扩张，需结合胸部影像表现予以鉴别：普通支气管扩张多发生于两肺下叶外周，而ABPA多累及上叶，且以中心型支气管扩张为著；普通支气管扩张的粘液栓多为水样低密度影，而ABPA粘液栓密度一般高于肌肉等软组织密度，甚至可以见到钙化；经治疗后普通支气管扩张管腔不会缩小，而ABPA扩张管腔可出现不同程度的回缩、变小。

ABPA是一种反复发作性疾病，因此需要接受长期治疗，治疗原则是抑制亢进的免疫反应及降低气道内引起免疫反应的曲霉菌负荷[13]，治疗目标包括：（1）减轻肺部炎症反应；（2）控制哮喘症状；（3）缓解急性加重；（4）防止病情恶化；（5）延缓进展为支气管扩张和慢性肺曲霉病。2008年美国感染学会ABPA指南中建议应用口服激素联合抗真菌药物治疗ABPA，其中激素是基本治疗药物，而应用抗真菌药物作为辅助治疗[14]。目前推荐的激素治疗方案为：口服强的松 0.5mg/（kg·d），治疗 2 周后改为0.5mg/kg，隔天 1次，治疗 6～8周，然后逐步减量，每两周减5～10mg，疗程至少6～12个月，多数患者需要长期低剂量激素维持以改善症状，减少复发[15]。单独大剂量吸入糖皮质激素对于血清学阳性的ABPA不是一线治疗，不能达到哮喘的完全控制，但可作为控制哮喘症状的辅助用药，不建议单独应用[16]。在激素治疗的同时加用抗真菌药能够清除气道内曲霉菌，降低抗原负荷，减轻炎症反应，减少激素用量[17]，尤其是对于糖皮质激素治疗中出现复发加重的患者，ISHAM工作组推荐联合抗真菌治疗[18]。抗真菌药的一线治疗是口服伊曲康唑200mg，每12小时1次，持续16周，伏立康唑、泊沙康唑作为二、三线治疗药物。近来认为，奥马珠单抗作为人类单克隆抗体能与循环中的IgE特异性结合，阻断IgE介导的变态级联反应，显著减少病情加重或恶化，有望成为ABPA有效治疗的选择[19]。

文献报道[20]大约有45%～50%的ABPA在治疗过程中出现病情加重或恶化，因此需要密切监测随访，一般建议每8周随访1次，进行临床评估及检测血清总IgE、肺功能和胸部CT，目标为血清总IgE较基线水平下降25%，同时伴有临床症状、肺功能及影像学等改善。若急性期症状再度出现，并伴有新的肺部浸润影，血清总IgE水平升高2倍，则提示ABPA复发加重，需要改变原治疗方案。

综上所述，ABPA患者常有哮喘病史，反复出现咳嗽、咳黄褐色粘液痰，以及喘息、胸闷等症状，外周血嗜酸粒细胞、血清总IgE水平和烟曲霉特异性IgE升高，胸部CT显示中心型支气管扩张伴高密度粘液栓阻塞，周围可见结节影或斑片浸润影。在诊治难治性哮喘尤其是合并支气管扩张的患者时应高度警惕ABPA的可能，防止漏诊、误诊，治疗上以口服激素联合抗真菌药物为原则，应重视对病情的随访监测，预防疾病复发加重。