乳腺癌新辅助化疗加改良根治术后辅助放疗的研究进展

郭欢 孔玲玲 邢力刚

乳腺癌改良根治术后辅助放疗（PMRT）的目的是杀灭术后残存于胸壁和淋巴引流区的亚临床病灶，降低局部区域复发率（LRR）和远处转移率[1-2]。乳腺癌PMRT指南建议：原发肿瘤≥5cm或术后病理学检查证实淋巴结转移数目≥4个均推荐PMRT；淋巴结≤3个时，是否需要PMRT应根据患者复发转移的高危因素而定[3-4]。新辅助化疗（NAC）最初应用于局部晚期乳腺癌患者，以使不可手术切除患者转变为可手术切除患者。近年来，NAC不仅被广泛用于局部晚期乳腺癌患者，还被应用于早期可手术乳腺患者。由于NAC的降期作用，传统乳腺癌患者PMRT指南并不能完全适用于NAC后的患者。NAC后有10%～20%原发灶和腋窝淋巴结可达术后病理完全缓解（pCR）[5]，腋窝淋巴结 pCR 率可达到 20%～40%[6]，在Her-2过表达的患者中，联合注射用曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）的NAC方案更可使淋巴结转阴率达74%[7]。由于NAC降低了术后病理学诊断对放疗的指导价值，乳腺癌NAC加PMRT的应用存在争议。本文就国内外乳腺癌NAC加PMRT的研究进展综述如下。

1 临床Ⅱ期原发灶和腋窝淋巴结皆达pCR者

临床Ⅱ期术后病理学检查证实原发灶和腋窝淋巴结皆达pCR的患者，不推荐PMRT[8]。Cortazar等[9]研究认为，可通过NAC后术后病理学检查证实达pCR来筛选出预后较好的患者免行术后辅助治疗；该研究分析了12 000例接受NAC的患者，结果表明达pCR者其无病生存（DFS）和总生存（OS）情况明显好于未达pCR的患者。安德森肿瘤中心发现，30例临床Ⅱ期乳腺癌NAC后术后病理学检查证实达pCR者无一局部复发[10]。有学者认为cT1-2N0-1M0的患者，年龄＞40岁、激素受体阳性且 NAC后达到 pCR或 pN0者其 LRR≤10%[11]。Mamounas等[12]发现，临床Ⅱ期达pCR患者不行PMRT，10年LRR＜7%。因此对于初始临床Ⅱ期NAC后改良根治术后病理学检查证实达pCR患者，不推荐PMRT。

2 临床Ⅱ期NAC后原发灶有残留但达pN0者

临床Ⅱ期NAC后原发灶有残留但达pN0可不行PMRT。研究表明178例cT2N0M0的患者NAC后术后病理学检查证实pN0，不放疗10年LRR约为6.3%，因此不推荐PMRT；37例cT1-2N1M0达pN0患者不放疗10年LRR约为10.8%；95例cT3N0M0原发灶有残留但达pN0者不放疗10年LRR为11.8%[12]。Nagar等[13]研究表明，cT3N0M0术后病理证实达pN0者其5年LRR未能从PMRT中显著获益（2%vs 14%，P=0.06）；然而，cT1-2N1M0和cT3N0M0两组患者10年LRR＞10%。Garg等[14]发现，对于年龄＜35岁接受NAC的患者，PMRT能够明显改善患者的局部控制和生存情况。因此若合并有以下因素可考虑行PMRT：年龄≤35岁，有瘤周脉管侵犯，HER-2基因过表达。

Le Scodan等[15]回顾性分析了134例临床Ⅱ～Ⅲ期患者NAC后行改良根治术，78例接受PMRT，56例未行PMRT；结果发现两组患者10年LRR（3.8%vs 13.2%，P=0.18）、DFS（70.9%vs 79.8%，P=0.25） 及 OS（77.2%vs 87.7%，P=0.15）均无统计学差异。Shim 等[16]进行了相似的研究，151例NAC后改良根治术后达pN0的临床Ⅱ～Ⅲ期患者，其中105例接受PMRT，46例不行 PMRT，两组患者 5 年 LRR（1.9%vs 7.7%，P=0.148）、5 年 DFS（91.2%vs 83.0%，P=0.441）及 5 年 OS（93.3%vs 89.9%，P=0.443）也均无统计学差异，患者的局部控制和生存情况也均未从PMRT中获益。两组研究纳入的Ⅲ期患者比例不到40%余皆为Ⅱ期患者，因此对Ⅲ期患者PMRT的决策参考价值有限，但为Ⅱ期患者PMRT的决策提供了重要的参考[17]。

3 临床Ⅱ期NAC后术后病理学检查证实pN+者

美国国家癌症研究所建议NAC后pN+的患者需行PMRT[18]。多数专家认为PMRT能改善NAC后pN+的患者局部控制和生存情况[19-21]。研究发现，184例cT1-2N0M0术后病理学检查证实pN+的患者不行放疗10年LRR为12%；143临床Ⅱ期中cT1-2N0M0术后病理证实pN+的患者不行放疗患者10年LRR约为17%[12]。铁剑等[23]发现，136例cT1-2N0M0期、NAC后pN+乳腺癌患者行PMRT获益显著（16.5%vs 2.3%，P＜0.01）。根据上述资料认为，有必要对cT1-2N0M0术后病理证实达pN+患者行PMRT。

Nagar等[13]研究发现cT3N0M0患者NAC后术后病理学检查证实达pN+者大约45%，说明临床N分期很容易误判。很多临床ⅢA期患者被判断为cT3N0M0。分析表明，NAC后pN+、pN0两组患者不行放疗5年LRR分别为53%、14%（P=0.02）。然而，术后淋巴结阳性患者放疗后5年LRR仅为5%。资料表明，cT3N0M0且pN+的179例患者不行放疗10年的LRR＞14%；cT3N1M0且pN+的128例患者不行放疗10年的LRR＞22%[12]。因此，建议NAC后改良根治术后证实pN+的cT3N0M0患者行PMRT。

4 临床Ⅲ期患者

初始临床ⅢA期除NAC后达pCR者PMRT仍存有争议，未达pCR的患者较为肯定的能从PMRT中获益[24-25]。临床分期≥ⅢB期的患者不论是否达到pCR，PMRT均能改善患者的局部控制和生存情况。

Huang等[26]报道了一项回顾性研究，发现临床Ⅲ期患者即使NAC后达pCR后仍有行PMRT的必要；676例局部晚期患者接受NAC后行改良根治术，其中542例患者接受PMRT，134例患者未行PMRT，结果表明PMRT能改善患者10年的LRR（11%vs 22%，P＜0.01），并且放疗组患者的生存情况也得到了改善。该研究还对46例初始临床Ⅲ期，术后证实原发灶和腋窝淋巴结达pCR的患者进行了亚组分析，35例行PMRT，11例未行PMRT，结果表明PMRT能改善患者10年的LRR（3%vs 33%，P＜0.01）。McGuire等[27]认为临床Ⅲ期不论 NAC后是否达pCR，PMRT能够为患者带来局部和生存获益。他们回顾性分析了106例术后病理学检查证实原发灶和淋巴结达pCR的患者，其中72例行PMRT，34例未行PMRT，结果发现，32例临床Ⅰ～Ⅱ期患者10年的LRR为0，74例临床Ⅲ期患者放疗组LRR明显低于未放疗组（7.3%vs 33.3%，P=0.04），且放疗组的OS也得到了改善（P＜0.01)。

研究表明，cT3N1M0亚群11例NAC后达pCR患者不放疗，10年LRR为0，84例达pN0的患者不放疗10年LRR为9.2%。然而，Fowble等[28]认为，不论临床Ⅲ期患者NAC后是否达pCR，LRR＞25%，PMRT是综合治疗必不可少的一部分。初始cT4期放疗组5年LRR为15%，而不放疗5年LRR高达46%（P=0.002）。NAC后术后病理学检查证实原发灶＞5 cm，放疗组5年LRR仅为2%，而不放疗5年LRR为13%（P=0.01）。

5 小结

总之，初始临床Ⅱ期NAC后乳腺癌改良根治术后病理学检查证实达pCR或pN0的患者，不常规推荐PMRT；初始临床Ⅱ期NAC后乳腺癌改良根治术后pN+的患者，多数专家认为PMRT能改善患者局部控制和生存情况。临床ⅢA期除NAC后达pCR者PMRT仍存有争议，其他患者较为肯定的能从PMRT中获益。临床≥ⅢB期的患者不论术后原发灶和腋窝淋巴结是否达到pCR，PMRT能改善患者的局部控制和生存情况。虽然本文所及研究为NAC后PMRT的决策提供了重要的参考，但关于NAC后PMRT的决策基本都是回顾性的，结果受制于回顾性研究的缺陷，包括入组标准各期混合，化疗药物使用类别和强度不一，大部分数据源于单个中心且未全面考虑患者分子病理亚型，如ER、PR、Her-2等。因此关于乳腺癌患者NAC后PMRT的选择仍需要大样本的前瞻性临床病例进一步研究。

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