美多芭联合青霉胺治疗帕金森病合并低铜蓝蛋白血症一例

赵学良 贺娟 安文瑞 丛日博 徐丹丹

1病例报告患者男，61岁，汉族。主因“左侧肢体震颤、姿势平衡障碍12年，右侧肢体震颤5年入院”。2005年年初无诱因出现左上肢不自主震颤，伴嗅觉减退、睡眠欠佳、健忘以及对周围事物兴趣减退，有厌世倾向等。2005年年末出现左下肢不自主震颤，同时感肌僵硬、姿势平衡障碍，表现为起步及止步困难，左侧摆臂运动减少。多次就诊于当地医院，考虑“抑郁症”，给予氟哌噻吨美利曲新(商品名：黛力新)、劳拉西泮等对症治疗(剂量不详)，自觉上述症状缓解不明显。2009年就诊于北京宣武医院，诊断为“帕金森病(PD)”，给予口服美多芭治疗，起始剂量为125 mg，3次/d，服药之初震颤症状可基本控制，随后反复出现剂末现象，震颤、肌强直症状控制不佳，逐渐自行增加美多芭剂量及每天服药次数。2011-12将美多芭增至250 mg，5次/d，上述症状仍不能缓解。2012年出现轻微右侧肢体不自主震颤及肌强直、姿势平衡障碍。再次就诊于北京宣武医院，诊断为PD。给予右侧脑深部电刺激术，并建议待右侧肢体症状加重或药物不能控制时再行左侧脑深部电刺激术。术后左侧肢体不自主震颤及运动迟缓症状明显缓解，右侧未见明显好转。出院后继续口服美多芭125 mg和62.5 mg，3次/d，交替口服。后右侧肢体症状控制不佳，自行将美多芭剂量调整为250 mg，3次/d。2015-05自觉右侧肢体震颤较前明显加重，剂末现象明显，有时长达1～2 h，遂就诊于作者医院门诊，检查铜蓝蛋白0.17 g/L(正常值范围0.25～0.6 g/L)，肝功、甲状腺功能未见异常。考虑“PD合并低铜蓝蛋白血症”，建议加用青霉胺125 mg，3次/d，美多芭剂量不变。自服用青霉胺以来，患者肢体震颤及肌强直、姿势平衡障碍等症状较前明显缓解，未再出现明显的剂末现象。随铜蓝蛋白恢复至正常水平，运动症状进展速度明显减缓。近2年定期门诊复查铜蓝蛋白、肝功能，并多次使用Hoehn-Yahr(H-Y)分期和统一PD评定量表第三部分(United Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS-Ⅲ)评估其病情变化情况。自加服青霉胺至今，其运动症状未见明显加重(UPDRS-Ⅲ开期评分28～32分，H-Y分期2期)。2017-05复查铜蓝蛋白为0.23 g/L。既往否认高血压、冠心病、糖尿病、肝炎及结核病史。复诊当天查体：患者步入病房，意识清楚，言语流利，查体合作，步态正常。双眼角膜未见K-F环，嗅觉减退，面部表情减少。四肢肌力正常，右侧肢体无明显静止性震颤，肌张力对称无增高。双下肢病理征(-)，余查体未见异常。肝脏超声、肝功能、肾功能、电解质、甲状腺功能、血常规以及尿常规均正常。

2讨论本例患者以左侧上肢静止性震颤、嗅觉减退和抑郁状态起病，后出现左下肢静止性震颤和左侧肢体肌僵硬、姿势平衡障碍，病情缓慢进展，最后波及右侧肢体。上述病史符合典型PD病程。该患者同时伴有血浆铜蓝蛋白水平降低，但并不伴有角膜K-F环，无肝、肾功能损害等，无遗传家族史，不符合Wilson病(WD)诊断标准；同时无肝炎病史，也难以确诊为PD合并肝炎后继发的低铜蓝蛋白血症。患者头颅MRI未见异常，并且美多芭治疗有效，故可排除基底核钙化、帕金森综合征等其他变性病变。由于无起病初的血浆铜蓝蛋白化验结果，尚不能肯定患者低铜蓝蛋白血症与PD发病时间的前后关系，无法判断起病之初运动症状的快速进展是否与血浆铜蓝蛋白水平降低相关。但不难看出，本例患者经青霉胺治疗可显著改善患者PD运动症状及其后期发生的剂末现象，明显减少美多芭剂量并减缓运动症状的快速进展。

近年来有研究发现，铜蓝蛋白代谢异常同PD的发病和进展紧密相关，合并低铜蓝蛋白血症的PD患者症状明显加重，MRI的T2加权像可见黑质区铁沉积[1-2]。铜蓝蛋白是一种α2糖蛋白，主要在肝脏中合成，在大脑的星形胶质细胞中亦可合成[3]，具有铜转运、铁氧化酶、抗氧化剂等作用[4]。铜蓝蛋白可将二价铁离子氧化成为三价铁离子，而脑细胞内铁的运输主要是以三价铁离子的形式被运送出细胞。若铜蓝蛋白水平和活性降低，脑内二价铁离子无法被氧化成为三价铁离子，从而沉积在细胞内，大量铁沉积会产生过多的氧化自由基和继发氧化损伤，造成神经元死亡[5]。另外，有研究显示青霉胺可通过改变左旋多巴的代谢动力提高血浆左旋多巴的水平而改善PD患者症状[6]，并延缓其病情进展，改善剂末现象、异动症等，并减少左旋多巴的剂量。但目前有关PD经典药物联合青霉胺治疗合并低铜蓝蛋白血症PD患者的确切疗效尚需定论，仍需进一步研究。

[1]Jin L，Wang J，Zhao L，et al.Decreased serum ceruloplasmin levels characteristically aggravate nigral iron deposition in Parkinson’s disease[J]. Brain，2011，134(1)：50-58.

[2]金莉蓉，王剑，曾蒙苏，等.低铜蓝蛋白血症致PD患者黑质异常铁沉积[J]. 中华神经科杂志，2011，44(8)：553-553.

[3]Patel BN，Dunn RJ，David S.Alternative RNA splicing generates a glycosyl phosphatidyl inositol anchored form of ceruloplasmin in mammalian brain[J]. J Biol Chem，2000，275(6)：4305-4310.

[4]Hellman NE，Gitlin JD.Ceruloplasmin metabolism and function[J]. Ann Rev Nutri，2002，22(1)：439-458.

[5]郑志勇.帕金森病与铜蓝蛋白基因的相关性研究[D].新乡医学院，2013.

[6]Mizuta E，Kuno S.Effect of D-penicillamine on pharmacokinetics of levodopa in Parkinson’s disease[J]. Clin Neuropharmacol，1993，16(5)：448-450.