帕金森病伴发自主神经症状的发病机制及诊疗

徐利君 张勇

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种中老年人群常见的中枢神经系统变性病，患者常伴发自主神经功能症状，如直立性低血压(OH)、便秘、膀胱功能障碍、潮热多汗、性功能障碍、吞咽困难、流涎等，可出现于PD运动前期，临床表现形式多样，与运动症状及认知、焦虑、抑郁、睡眠障碍等其他非运动症状密切相关，严重影响患者日常生活质量。目前临床多关注PD的运动症状，但对其伴发自主神经症状的发病机制及诊疗认识不够。本文就PD伴发自主神经症状的临床表现、发病机制、诊疗做一综述，以提高临床对其认识，有助于PD的早期诊断，及早干预，减轻患者痛苦。

1 临床表现及发病机制

2015年国际帕金森病及运动障碍学会指出PD的病程应该包含3个阶段：临床前PD、前驱期PD和临床期PD。前驱期PD是指在显著的帕金森综合征之前存在的各种非运动症状，包括快速动眼睡眠行为异常(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、嗅觉减退、自主神经症状和抑郁等[1]，这些非运动症状可持续存在于PD的整个过程[2]。自主神经功能障碍是PD患者最常见、最严重且最持久的非运动症状[3]，其重要原因可能是路易小体在Braak分期[4]的1期累及迷走神经运动背核及其周围神经所致[5]，随疾病进展，路易小体在上述部位日益累积可能是自主神经功能紊乱进行性加重的主要原因[2，5]。

1.1OHOH是指在站起后3 min内，收缩压下降至少30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压下降至少15 mmHg，且患者不存在脱水、其他药物治疗或可能解释自主神经功能障碍的疾病。OH被认为是自主神经症状中较严重的症状，约52% PD患者诉有OH症状[6]，表现为突然站立时出现乏力、头晕、视物模糊、恶心、呕吐，甚至晕厥等症状，被认为是PD出现运动症状之前的警示症状[7]。既往研究认为OH是多巴胺药物治疗的结果，但最近研究表明OH可能是由于血管去交感神经支配造成的。自主神经系统对于血压和心率的调节是通过压力反射弧完成(包括感受器、传入神经、神经中枢、传出神经和效应器)，PD患者自主神经的病变破坏了反射弧的完整性，特别是自主神经系统控制中心——岛叶的病变，影响了血压的正常调节。

1.2便秘为PD中最常见的一个症状，超过64%的PD患者存在便秘[3]，可发生于PD运动症状之前，考虑其机制与肠神经变性导致结肠运输延迟、出口梗阻有关。尸检研究发现，PD患者食管至结肠的整个胃肠道黏膜下神经丛内均有路易体病理改变，以食管下段Auerbach神经丛的神经元为著[8]。最新研究结果表明，在PD患者出现运动症状之前，结肠就已经出现α-突触核蛋白病理改变，表明便秘为PD患者运动症状前期的重要标志。有研究报道，β-受体阻滞剂与发生便秘的风险相关，而多巴胺能治疗似乎增加了便秘的风险[9]。但Tateno等[10]研究发现小剂量左旋多巴(200 mg/d)治疗可改善PD患者便秘的发生。目前有关PD患者便秘与抗PD药物的关系仍需进一步研究。PD患者活动量少、饮水少与便秘也有一定的相关性。

1.3流涎与吞咽困难流涎是PD患者常见症状，约70%～75%的患者可出现[11]，其机制可能是胆碱能神经亢进致唾液分泌增多，也有报道认为是吞咽困难所造成[12]。虽然临床上自觉存在吞咽困难的PD患者相对较少，但实际上30%～82%的PD患者存在不同程度的吞咽障碍[13]。对符合神经病理学诊断标准的PD患者进行尸检发现，不仅在大脑黑质的致密带，在咽部的感觉神经轴突也存在α-突触核蛋白聚集现象。上述病变可能引起咽部神经反射异常，使吞咽反射减弱，食管上括约肌失迟缓，引起吞咽困难。PD患者咽喉、会厌部肌肉张力增高、不自住收缩也会导致患者吞咽困难[14]。另外，PD患者咳嗽等气道保护性反射也受到影响，从而使误吸和吸入性肺炎的风险增加。

1.4膀胱功能障碍O’Sullivan等[15]研究发现，在PD患者中，排尿功能障碍约占非运动症状的16.5%。大多表现为尿频、尿急、夜尿次数增多等尿路刺激症状，少数表现为尿路梗阻症状(如排尿费力及尿潴留等)，相较于尿路梗阻症状，尿路刺激症状更为常见。其发病机制可能为高级中枢对骶自主神经反射的抑制作用减弱及谷氨酸、多巴胺通路改变所致。功能神经影像学显示，PD合并排尿障碍者多巴胺传递功能较无排尿障碍者降低[16]。

1.5性功能障碍性功能障碍是PD患者的常见症状，约见于58%的PD患者[3]，大多数表现为性功能减退，少数表现为性功能亢进。其可能与多巴胺在性欲和阴茎勃起中发挥觉醒作用有关[17]，其他如年龄、婚姻关系、社会压力及PD并发症等因素也可导致性功能障碍。

1.6排汗功能障碍排汗功能障碍表现为过度出汗(多汗症)和出汗减少，在PD中约64%的患者伴有排汗障碍[18]。可能与控制汗腺、皮脂腺分泌的交感神经功能失调有关。其中多汗常呈区域性分布，且主要出现于上半身，比如头、面部、颈、胸部，少汗则常出现于下半身。

2 诊断及治疗

2.1OH对OH的检查有神经影像学检查、心率变异分析和24 h动态血压监测、直立倾斜试验、Valsalva动作试验、运动试验及测量特定状态下的去甲肾上腺素等检查。其中神经影像学检查通过123I-间碘苯甲胍(MIBG)单光子发射断层扫描技术可以显示心脏交感神经支配的完整性，PD患者摄入降低，提示心脏交感神经去神经支配[19]。此现象可出现于PD早期无明显临床特征阶段，提示自主神经衰竭。2013年欧洲神经科学联盟运动障碍病协会(EFNS-MDS)将此检查A级推荐用于鉴别PD和非典型帕金森综合征患者。但临床实际工作中该项检查因设备限制尚难全面开展，多用于科研方面。而心率变异分析和24 h动态血压监测相对无创，敏感度较高，且24 h动态血压监测为临床医生提供了每日血压波动的详细信息，利于制定针对餐后低血压、OH和夜间高血压的治疗方案。直立倾斜试验是一种常规且有效的心血管自主神经功能测试，特别适用于检测OH。关于OH的药物治疗，EFNS-MDS推荐兴奋外周α肾上腺素受体盐酸米多君、氟氢可的松，其被认为可能有效，但需注意不良反应，如氟氢可的松口服可引起水肿，盐酸米多君引起排尿障碍、卧位高血压等。OH的非药物治疗包括头高位睡眠、避免加重因素〔如饮食过量、高温、酒精、药物(利尿药以及其他导致OH的降压药、左旋多巴等)〕、扩充血容量(适当增加饮水及盐的摄入)、穿弹力袜等。

2.2便秘便秘是PD患者胃肠功能障碍中最常见的症状之一，临床工作中可通过询问病史及采用克里夫兰量表(Clevland constipation score，CCS)进行评估，了解患者便秘情况。CCS评价的便秘严重程度包括患者的排便失败次数、排便不尽感及腹胀等各种症状，与PD患者的Hoehn&Yahr分期、确诊PD的时间相关，而与患者的年龄、性别无关[20]。PD患者的便秘症状严重影响生活质量，甚至会诱发焦虑、抑郁、颅内压增高、脑出血等并发症，因此早发现、早诊断、早治疗可改善生活质量。便秘的治疗可从保守的非药物方法开始，建议患者增加液体摄入量，最大限度增加膳食纤维，增加运动量，停止加重便秘的药物。如保守治疗失败，可适当尝试使用泻药治疗，如渗透性泻药、刺激性泻药[21]。渗透性泻药长期使用较为安全，临床使用优于其他类别泻药。聚乙二醇和卢比石可用于治疗由于PD中慢结肠转运导致的便秘[22]。

2.3流涎与吞咽困难两者显著影响患者健康及生活质量，除带来社交尴尬外，更增加了吸入性肺炎的几率[23]。由于临床中自觉吞咽困难的PD患者较实际存在者比例低，故对于进食中咳嗽或窒息的PD患者应接受改良的吞钡研究评估，如有必要，可进一步行视频荧光显像吞咽功能检查(VFSS)评估食管功能。VFSS被认为是吞咽困难诊断的“金标准”，此方法通过X光透视影像可直观观察是否有食物或液体的误吸、反流、吞咽困难，在会厌谷或梨状隐窝处是否残留，同时还可观察到口、咽、食管的运动情况，如环咽肌开放情况等，结果准确，敏感度高，亦可同时发现结构及功能的异常，因此该方法通常作为筛查后的确诊方法以及判断治疗效果的确切证据。但因X线对被检查者身体可能存在损伤，不易多次操作。纤维内镜吞咽功能检查(FEES)因其可反复多次检查、损伤较小、直观性强，有时可替代VFSS检查。此外，临床评估吞咽困难的其他方法还包括洼田饮水试验(WST)、反复唾液吞咽试验(RSST)、才藤式分级法、PD非运动症状量表(PDNMSQuest)和吞咽障碍问卷(SDQ)。其中才藤式分级法在分级的同时可给出相应的康复治疗建议，并且可作为治疗有效或病情恶化的判断依据。目前吞咽困难的治疗尚存争议，特别是多巴胺能药物。既往有荟萃分析结果显示，左旋多巴治疗不能使患者吞咽功能得到有临床意义的改善[24]，而最近一项荟萃分析结果显示左旋多巴可改善PD患者的死亡率，这种改善部分可能是由于吞咽功能改善使得吸入性肺炎的发生减少，且对于轻度或无自觉吞咽困难症状的PD患者，早期使用多巴胺能药物对吞咽功能可能亦有改观[25]。对于症状较轻者，可使用口香糖或硬糖来鼓励患者吞咽并减少社交情况下的流涎[26]。当需要进行更为积极的干预时，可通过药物治疗减少唾液的产生，如抗胆碱能药物，但其具有的中枢不良反应(如对排尿功能的抑制)限制其使用。有研究显示A型和B型肉毒杆菌毒素治疗PD流涎有效，且在监测下安全性尚可[27]。目前喉部表面电刺激(SES)、脑深部电刺激(DBS)、重复经颅刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(tDCS)等治疗手段的出现，有望改善PD患者的吞咽困难症状，但因缺乏相关数据研究，疗效有待确认。

2.4膀胱功能障碍其检查包括尿流动力学检查及括约肌肌电图。尿动力学检查在评价患者的膀胱功能中起着不可替代作用。排尿日记评估在诊断中亦很重要，嘱患者在治疗前后详细记录排尿情况，以判定尿失禁程度及对治疗的反应等。需注意的是，尿动力学检查有时也难以确定各种症状的确切原因，故在诊断中应特别注意与其他引起神经源性膀胱的疾病，如脑血管疾病、颅内肿瘤、脊髓创伤、脊髓灰质炎等疾病。括约肌肌电图运动电位神经源性改变在PD并不常见[28]。目前治疗方法有行为疗法、药物治疗及其他疗法等。但行为疗法多适用于PD排尿障碍早期患者，晚期症状严重或合并认知障碍者效果差。一般情况下抗胆碱能药物是逼尿肌反射亢进的一线用药，但在 PD 患者中必须谨慎服用，因为抗胆碱药物存在认知功能损害的风险。

2.5性功能障碍目前关于PD合并性功能障碍研究较少，相较于其他自主神经障碍，性功能障碍患者多羞于回答这个问题，或认为性生活较少与年龄相关，故临床上采用问卷的形式更容易获得患者性功能障碍的资料。治疗方面，对于性功能减退，EFNS-MDS建议加用昔多芬(西地那非)，也可加用多巴胺受体激动剂。因多巴胺受体激动剂可能在提高性欲和阴茎勃起等方面有一定作用，因而可致性功能亢进，故对于PD性功能亢进患者，建议停用多巴胺受体激动剂，症状严重者可加用非典型抗精神病药物。

2.6排汗功能障碍体温发汗试验、交感神经皮肤反应(SSR)、皮肤活体组织检查(活检)可用于检测PD患者的排汗功能障碍。Fusina等[29]对28例早期PD患者进行神经电生理检查，结果发现所有PD患者存在左右波幅不对称，病侧波幅降低，但潜伏期无类似现象，提示双侧同时检查所得SSR波幅对PD自主神经受损的早期诊断非常有意义。有学者认为左旋多巴治疗可加重排汗功能障碍，而多巴胺受体激动剂可缓解症状[30]。对于极少数局部多汗的患者，可在局部外用铝剂或采用肉毒毒素注射来改善症状。

综上所述，自主神经症状在PD中很常见，几乎所有功能性自主神经系统均可能参与其中，并可优先于运动症状出现。对自主神经症状的识别有助疾病的早期诊断及干预治疗，甚至有可能为PD的诊断及治疗提供新的角度和方法。临床医生提高对PD患者自主神经功能症状的认识，及早识别并积极给予相应的有效的诊治，可利于提高PD患者的生活质量。

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