冠状动脉侧支循环形成的研究进展

阳卓良，谭华清，唐湘宇，颜迪华，曾艳

在冠状动脉（冠脉）闭塞后侧支血流可能足以满足部分患者休息时的心肌需求，但普遍认为侧支循环通常不足以满足运动时的心肌需求，并且可能无法预防冠脉闭塞时的心肌缺血。为了预防急性血管闭塞期间的心肌缺血，通常认为20%～25%的流量足以提供静息所需的血液供应[1]，约1/4的无冠脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者及1/3的冠心病患者有冠脉侧支循环形成[2]，尚不清楚，但遗传因素可能起到相应作用[3]。

这些侧支动脉在闭塞性冠脉疾病的情况下为心肌提供了替代的血液供应源，越来越多的证据表明其在冠心病患者中有相关保护作用。侧支循环通过不同方法进行评估，黄金标准涉及冠脉内压力测量[4]。虽然治疗性诱导侧支动脉生长的第一个临床试验已经无效，但最近使用外部反搏动脉或生长因子如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的试验性研究已显示出有希望的结果。目前对于引起不同个体之间侧支循环生成差异的影响因素存在争议。本文就近年来关于冠脉侧支循环的形成机制和影响因素做一综述。

1 冠脉侧支循环形成的机制

侧支生长最重要的触发因素是动脉生成，是在内皮水平流体剪切应力以及骨髓来源的单个核细胞募集[5,6]。在大动脉阻塞或阻塞后，在既存的侧支吻合处发生陡峭的压力梯度。这种压力梯度是通过侧支小动脉的血流量增加形成的驱动力，从而增加流体剪切应力，流体剪切应力再激活侧支小动脉内皮。侧支内皮细胞感受剪应力的确切方式仍未被揭示。机械感受是一个多因素的过程，目前认为不仅需要在内皮表面的某些机械敏感通道将物理力转化为细胞反应，且需将细胞作为一个整体，包括细胞骨架，内皮糖萼作为一种机械传感器[7,8]。然而，细胞表面上的某些阳离子通道被认为是机械力的直接受体（如剪切应力：激活的内皮可进一步引发动脉生成过程）。细胞粘附分子[细胞间粘附分子1（ICAM1），血管分子粘附分子1（VCAM1）]，被上调以促进循环单核细胞的粘附。与邻近的平滑肌细胞发生串扰，导致产生一氧化氮（NO）等促动脉分子[9]。除切向流体剪切应力外，侧支动脉的周期性应激也是激活内皮和增加侧支增生的另一种手段。

这些分子变化导致外周血单核细胞的局部吸引和活化。在这个过程中，它们是最重要的细胞。循环的单核细胞迁移通过内皮；它们被激活并分泌基质降解产物，如基质金属蛋白酶（MMPs），导致动脉外的重塑。并释放其他细胞因子，协调动脉发生的过程。例单核细胞如单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的化学引诱物，导致平滑肌细胞增殖的促有丝分裂因子如血小板衍生生长因子（PDGF）和肿瘤坏死因子（TNF）。后者通过其p55受体促进侧枝形成，如在小鼠敲除模型中证明的那样[10]。

此外，多能骨髓干细胞归巢到内皮细胞是否会引起新的血管壁成分的形成一直存在争议[11]。这些循环祖细胞的募集（由一氧化氮/活性氧平衡调节）可能与侧支形成的分子基础有关。需注意的是，一旦剪切刺激停止，侧支动脉经常退化。这个被称为修剪的过程，最终只产生了少数几个大口径的侧支动脉，而不是大量的小型吻合血管[12]。

2 侧支循环的评估方法

临床上多数临床医生和研究者应用Rentrop评分，但一般都是未阻塞对侧血管。然而，对侧冠脉增加了侧支血管区域的背压，低估了侧支循环的程度。这种视觉方法还有其他一些局限性：它不是一个客观的测量方法，受血压，造影剂注射力及拍摄时间等的影响。

精确和定量的评估方法来区分有充分和不足侧支循环功能的患者，侵入性方法仍然不可避免，目前最准确的方法是侧支血流指数（CFI）。有两种方法可用：一种是基于多普勒速度测量，这是由频繁伪影限制的。第二个更准确，是基于压力测量。对于多普勒方法，可以通过放置多普勒传感器尖端导丝来测量某个冠脉的侧支化。然后，通过冠脉的顺行血流需球囊堵塞。用封闭血管远端的多普勒传感器测得的血流速度来自侧支血管。然后，对血管进行血管成形术，使得没有剩余的病变，并再次测量流速，这代表通过正常血管的流动。而后将侧支血流速度与已开通的冠脉血流速度比较，并指出在突然血管闭塞情况下可通过侧支循环保留的正常血流百分比[13]。

3 侧支循环形成的影响因素

3.1 侧支循环形成的决定性因素侧支循环的形成受多种因素影响，此前有研究表明，冠脉狭窄程度、完全闭塞的存在、右冠脉狭窄、多处严重的冠脉狭窄和病变持续时间均与冠脉侧支循环的发展密切相关[1]。近年有研究者按良好和不良侧支分组，右冠闭塞较左前降支和左回旋支闭塞更易于形成侧支循环[14]。缺血及缺氧是侧支循环形成的诱发因素，而冠脉狭窄病变程度及其时间可能是冠脉侧支循环（CCC）形成的决定性因素。

先前的研究表明，冠心病中差的侧支化与低度炎症相关，如高敏C反应蛋白水平升高[15]。急性期反应物和炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-和白细胞介素-6被发现是冠脉侧支不足的预测因子[16]。研究人员还报道了侧支血管发育不良与可溶性粘附分子浓度升高之间的关联[17]。这些数据清楚地表明炎症活动的增加与侧支化程度较差有关。WBC及其亚型在调节炎症反应中起主要作用。白细胞总计数对不利冠脉事件的影响在文献中已得到很好证实，然而关于白细胞亚型与冠脉侧支发育间关系的数据不足。在细胞水平上，炎症细胞在侧支循环形成过程中起重要作用。

3.2 临床相关疾病对侧支循环的影响高血压常伴随冠脉储备能力的下降，特别是心脏肥大的高血压患者，其冠脉储备可显著下降。CCC的形成对心肌缺血缺氧、冠脉储备下降具有代偿能力，CCC形成程度与左室壁的厚度成正相关[18]。大多数关于高血压与CCC关系的临床研究显示高血压与CCC形成程度负相关[19]。Ko-erselman等[20]对237例冠心病患者的研究表明，高血压患者CCC形成情况比无高血压者要差。并且进行了逻辑回归分析，发现有CCC形成的患者，其Rentrop分级与收缩压、脉压呈负相关，统计学差异显著。笔者认为高血压患者常存在左室壁厚度增加，侧支循环与左室壁厚度或许存在相关性。高血压与CCC间的相关性一直存在争议，有待研究。高血压患者在无禁忌症情况下一般选择ACEI及ARB类降血压药物，有研究表明此类药物可促进侧支循环的生成[21]。可能是ACEI及ARB影响了血管紧张素的调节系统，影响了VEGF、FGF、PDGF等的生存，但并没有直接证据可证明，降压药本身也可能有影响CCC的形成，需进一步研究。

Rocic等[22]研究表明2型糖尿病和代谢综合征侧支生长受损。糖尿病的主要特征之一是持续的炎症状态，可在血管和心肌中观察到氧化应激升高和内皮功能障碍。内皮细胞功能是侧支形成的基础，NO是侧支循环发育所必需的，糖尿病和代谢综合征严重损害冠脉侧支生长。He等[23]将180例冠心病患者按照Rentrop分级方法分为侧支不足和侧支丰富两组来比较CCC生成的影响因素。调整年龄，性别，吸烟习惯，高血压，糖尿病和血脂异常等混杂因素，显示FBG水平（OR=1.374，P=0.005）是CCC的独立危险因素。ROC曲线显示FBG预测CCC差的最佳分界点为5.8 mmol/L，ROC曲线下面积为0.656（P=0.001）。说明空腹血糖升高与CCC的形成负相关。糖尿病患者应积极控制血糖于正常范围，以预防心血管疾病的突发情况。

在Forbes[24]研究中，将冠心病合并尿毒症的患者（肌酐清除率＜80 ml/min）与对照组（非尿毒症者的冠心病患者）相比，前者CCC形成水平显著低于后者，而患者肌酐值与冠脉侧支Rentrop评分有明显负相关性，即尿毒症患者的CCC形成情况较差。高血压病和慢性肾病常互为因果，通过RAS系统相互影响，临床上难以区分。糖尿病也可发展为糖尿病肾病；而慢性肾病往往可引起糖代谢紊乱及胰岛素抵抗。总之，同时患有慢性肾病、高血压病、糖尿病的患者，其三者间可相互作用，均可引起CCC形成不良。

现在由于城市化速度快，不必要的高能量摄入和久坐的生活方式，使得冠脉疾病成为一个日益重要的公共卫生问题。对于严重的冠心病患者来说，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉搭桥术来进行血运重建是一种可靠的治疗方法。然而，不幸的是，在一些严重的CAD患者没有办法进行血运重建。在这些严重的CAD患者中，或许侧支血管可以向缺血区提供部分的血液供应，有助于维持其心肌活性和心室功能，甚至改善其生活质量。

3.3 影响侧支循环形成的因子研究表明[25]，血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维生长因子（FGF）、PDGF等参与CCC的形成。而miRNA-145是VEGF的表达中的抑制因子，参与调节血管平滑肌细胞表型的改变及血管新生，miR-126在VEGF表达过程中与miRNA-145相互协调，其可促进VEGF表达。血浆中miRNA-145与VEGF呈负相关，VEGF水平与CCC的形成水平呈正相关，而miRNA-145相对表达与CCC呈负相关[26]。随着新技术的发展会有更多的因子通过VEGF途径影响侧支循环的形成。

Apelin的是一种多肽分子，首先从牛胃组织中分离。它是人类孤儿G蛋白偶联受体APJ的内源性配体[27]。Sorli等[28]研究表明Apelin是肿瘤血管形成的上调因子。其表明apelin在体外和体内血管生成中起到积极调解的作用，主要包括中枢神经系统跟心血管系统[29]。近年研究中，Zhang等[30]研究Apelin对心肌梗死的影响，Apelin可促进大鼠心脏侧支血管的形成，Apelin可促进CCC形成，血浆Apelin浓度可作为预测CCC的独立标志[31]。

目前数据表明[32]，血清Lp(a)水平是对使用Rentrop分级系统评估的差CCC的有价值且独立的预测指标。此外，Zhou等研究表明高血浆网膜素-1水平与CCC发展有关，研究结果表明，其可作为预测病变狭窄90%冠脉闭塞患者侧支循环的丰富程度[33]。

3.4 促进侧支化的因素在对冠脉侧支循环的研究背景下，研究者已发现了几种有效促进CCC发生的方法，剪切应力和单核细胞的重要作用都被用作诱导侧支形成的靶点。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是增加单核细胞数目的生长因子，它们显示了改善侧支功能[34,35]。作用机制可能是通过它们对单核细胞数量的影响，也可能是通过影响单核细胞的基因表达谱，另一个机制是从骨髓中释放内皮祖细胞[35]。另一种治疗方式是通过体外反搏（ECP）或通过身体运动增加剪应力[36]；两种策略都已证实了对侧支功能的影响。体外反搏（ECP）可看作是体育锻炼的模拟，因为它增加了内皮细胞的剪切力。某些药物也有促侧支化的作用，如ACEI及ARB类、他汀类、硝酸酯类、低分子肝素等药物也可促进侧支循环的影响，但证据不足，其机制有待研究。

5 小结

CCC的发展是对慢性心肌缺血的适应性反应，CCC的发育是一个复杂的多步骤过程，涉及多种炎症细胞类型及细胞外基质成分。冠脉侧支循环在急性冠脉综合征急性期的保护作用包括降低缺血性损伤，预防致命性心律失常，预防室壁瘤的形成、改善左心室功能。侧支循环可满足休息时心肌的血供需求，但增加心肌耗氧（例如运动）时往往不足。尽管冠脉病变的狭窄程度相似，但冠脉狭窄或闭塞患者会形成不同程度的侧支循环，其中炎症细胞水平和某些生长因子（如血管内皮生长因子和血管生成素）被认为是侧支发育的潜在决定因素。控制血压、监测血糖、适当运动、体外反搏等可促进侧支血管的生长。CCC形成情况对冠心患者的预后有预测价值，可对指导其临床治疗提供有价值的线索。