低氧及代谢应激对心肌SUR2A表达影响的研究进展

王国位，王玉兰，秦永文

心肌ATP敏感性钾通道（K+ATP）在心肌代谢应激时发挥着重要的保护作用，研究表明主要是通过K+ATP亚单位SUR2A表达的上调而实现的。许多因素如低氧、代谢应激、缺血/再灌注损伤等可提高后者的表达。因此，对SUR2A水平的调控，被认为在缺血性心脏病及其他应激性心脏疾病中具有良好的治疗前景。本文就心肌SUR2A的特性、生理表达及可能的调控机制研究进展综述。

1 概述：SUR2A的发现、组成、分布及生理特性

1983年，Noma[1]在心肌细胞中发现ATP敏感性钾通道（K+ATP），并指出K+ATP是重要的心肌保护性信号通路之一。K+ATP通道是一种膜蛋白，通过膜电位与细胞兴奋性调节细胞的能量水平[2]，K+ATP通道是由4个钾通道亚单位（Kir）和4个磺酰脲受体亚单位（SUR）组成的异源八聚体，哺乳动物Kir有Kir6.1和Kir6.2两种，SUR有SUR1、SUR2A和SUR2B三种。K+ATP以上述亚单位不同组合形式分别分布在心肌、骨骼肌、胰腺及神经等细胞中。组成心肌细胞的K+ATP的亚单位为Kir6.2和SUR2A[3]。SUR2A结构上属于ATP结合盒（ABC），典型的ABC蛋白质主要作用是利用ATP分解的能量通过脂质分子膜来完成营养的摄入及毒素的排出，调节细胞的功能。而心肌细胞的SUR2A主要调节mRNA的运输、离子的转运及损伤后DNA的修复等，故也被称为非典型ABC蛋白质[4]。正常生理情况下心脏可表达SUR2A，在缺血/再灌注、缺氧等应激条件下，心肌SUR2A表达上调，以提高心肌对抗应激的能力[5-7]。

2 年龄、性别/性激素、药物等对心肌SUR2A表达的影响

2.1 心肌SUR2A的表达与年龄呈负相关SUR2A随年龄增加，生理表达减少，抗代谢应激能力减弱，增加心肌SUR2A表达，可提高心肌对抗代谢应激及延缓衰老[5-11]。增龄的结果必然使机体各器官功能减退，生理耐受能力下降，而心脏功能在衰老进程中起着重要作用。Rajni等[10]在小鼠实验中发现：心肌肌膜上K+ATP通道数随年龄增长而减少，其减少主要与亚单位SUR2A减少有关，qRT-PCR证实SUR2A mRNA表达减少导致SUR2A蛋白的减少，从而导致功能的衰退。转基因小鼠通过过表达SUR2A，与野生型小鼠比较有更强的抗代谢应激、抗缺氧应激及生理耐受能力，相同条件细胞试验结果与此一致，表明心肌SUR2A的表达是其生理耐受能力重要的调控因素之一。增龄致其表达减少，上调SUR2A水平至少可部分对抗衰老所致心脏耐受能力下降，同时可提高心肌对抗低氧、缺血/再灌注及代谢等应激的能力，减少心肌应激性损伤。

2.2 性别、性激素对心肌SUR2A表达的影响已有证据表明，SUR2A的表达具有性别差异，女性高于男性，表明女性心肌较男性有更强的抗代谢应激能力。前面也提及，SUR2A是构成心肌K+ATP的蛋白质之一，这种性别差异表达除SUR2A mRNA外，而构成K+ATP通道的另一蛋白Kir6.2 mRNA表达未见明显差异[12]。进一步的研究表明女性、雌激素治疗及适度低氧均可导致KATP通道数目的增加，这增加是以上调SUR2A mRNA表达为中心的，后者增强了心肌抗缺血缺氧能力[13]，这与SUR2A表达女性高于男性的研究结果相吻合。通过转基因过表达SUR2A，其小鼠对照组也表现出较强的抗缺血缺氧能力[14]，也再次表明心肌SUR2A表达上调提高了抗代谢应激能力，女性、雌激素及缺氧等可致表达增加。

2.3 药物对心肌SUR2A表达的影响正常情况下心肌SUR2A含量在K+ATP复合物中表达不高，某些中药如冠心康在大鼠实验中可使K+ATP各亚基表达上调，心肌抗缺血缺氧能力增强[15]。LPS等炎症刺激因子也可通过活化NF-kB通路而上调K+ATP各亚基的表达，调节炎症反应[16]。运动预处理大鼠动物模型中，运动增加大鼠氧需，使其相对缺氧，也影响K+ATP亚基SUR2A的表达，表现出心肌保护作用[17,18]。因此，某些中药、炎症刺激及运动等因素也可影响心肌SUR2A的表达，表现出对心肌的保护。

3 环境对心肌SUR2A表达的影响

体外实验发现低氧刺激后，心肌细胞SUR2A蛋白变化较Kir6.2更敏感[19]。SUR2A与内向直流亚单位Kir6.2共同组成肌膜敏感性K+ATP通道[4]，后者与细胞代谢状态及动作电位有关，在不同的组织细胞中应对应激发挥着重要作用[20,21]，此外还可重新调控心肌胚胎细胞向干细胞样细胞分化[22]，因此，对SUR2A水平的调控，被认为是一种很有潜力的治疗策略[23,24]。已有报道高原居民因缺血性心脏病的死亡率较平原居民反而更低[24,25]，实验表明适度的低氧暴露对小鼠产生心肌保护作用[26]，Mohammed等分别研究了20%、18%及15%氧浓度时可通过不同的细胞信号通路活化致SUR2A上调[7-9,27]，心肌抗低氧应激能力增强，体内外试验结果一致。因此，推测高原居民因长期处于低氧暴露，心肌SUR2A表达的上调，对缺血性心脏病的防控起到一定的保护作用，故死亡率反而较低，表明环境对SUR2A表达有重要的调控作用，但仍有待进一步深入研究证实。

4 SUR2A上调对心肌保护机制的探讨

SUR2A表达上调如何增强心肌抗缺血缺氧耐受性机制值得探讨。SUR2A表达上调，增加心脏中整个K+ATP复合物的水平，同也增加肌膜K+ATP通道的数目[12,14]。对过表达SUR2A转基因鼠的研究发现SUR2A可能是K+ATP通道亚基中含量最少的一种（正常SUR2A蛋白的水平比Kir6.2低约30倍），其含量的变化对K+ATP通道的数量及功能产生重要的影响甚至起着决定性作用。SUR2A表达上调，增强心肌抗应激能力较为公认的机制为：K+ATP数量增加，功能激活，细胞兴奋，动作电位时程缩短、促进钾内流，抑制钙内流及防止钙超载来保护心肌细胞[23]，转基因小鼠中SUR2A超高表达又将抑制K+ATP的功能[28]。因此推测一定范围内的SUR2A表达水平将对机体产生相应的预适应及保护作用，过高或过低表达都将削弱如此的作用。既往研究还表明，K+ATP通道蛋白可能是由除Kir6.2及SUR2A蛋白外更多的蛋白质组成的复合物，因此其他蛋白变化也可能影响K+ATP的功能。故心肌SUR2A高表达后可调控K+ATP功能而提高其抗应激能力，同时不排除其他机制参与，仍有待进一步研究。

5 展望

综上所述，SUR2A目前被认为是心肌在应激时产生的重要保护性受体之一，适度高表达可提高心肌抗应激能力及延缓心脏的衰老。探索生理应激及病理状态下心肌代谢变化及保护性蛋白质SUR2A等的表达，将为与心肌代谢有关的器质性心脏病：如高原性心脏病、急性冠脉综合征、缺血性心肌病、扩张型心肌病、心力衰竭、高血压性心脏病、糖尿病性心肌病等的治疗提供新的思路及方向，同时也为目前老龄化社会人群的健康提供新的靶向治疗。影响SUR2A表达的条件及机制复杂，目前尚未完全明了，仍需进一步探索。