新的结核病疫苗Ⅱb期临床试验显示保护率达54%

背景结核病疫苗可通过阻断传播达到控制全球结核病蔓延的目的。目前惟一已上市的疫苗——卡介苗并不能对已感染结核分枝杆菌者提供足够的保护。葛兰素史克公司从两种免疫原性结核分枝杆菌抗原(Mtb32A和Mtb39A)中提取M72重组融合蛋白，配合AS01佐剂系统[是一种包含单磷酸酰脂质A(3-O-desacyl-4′-monophosphoryl lipid A，MPL)和皂素QS-21的脂质体佐剂]，研发了新疫苗M72/AS01E。该疫苗的Ⅱ期临床试验表明其安全性可接受。

方法此次Ⅱb期临床试验在肯尼亚、南非、赞比亚的HIV阴性人群中进行。受试者年龄限制在18～50岁，多数曾接种过卡介苗，经QuantiFERON-TB检测阳性确认为结核分枝杆菌感染者，并经痰标本利福平耐药实时荧光定量PCR(GeneXpert MTB/RIF)检测确认纳入试验前未患肺结核。受试者被随机分配到试验组和安慰剂组，分别接受2次试验疫苗或安慰剂肌内注射，两次注射间隔为1个月。

结果本研究分析了上述受试者平均随访2.3年后的结核病发病情况，在遵循研究方案的1623例试验组和1660例安慰剂组人群中，分别有10例和22例被确诊为菌阳肺结核患者，发病率分别为0.3/100人年和0.6/100人年，据此计算试验组保护率为54.0%(95%CI：2.9%～78.2%)。亚组分析结果表明，相较于安慰剂组，试验疫苗对试验组人群在男性和女性中的保护率分别为75.2%(P=0.03)和27.4%(P=0.52)，在≤25岁和>25岁受试者中的保护率分别为84.4%(P=0.01)和10.2%(P=0.82)，但事后交互作用分析报告不同年龄组和性别组的保护率差异并无统计学意义，这一结果也可能是由于亚组样本量不足导致。两组受试者在接受最后一次试验试剂注射后6个月内严重不良事件的发生率非常接近，分别为1.6%和1.8%，但多为与研究无关的伤害或死亡等事件；两组各分别仅有1例发热和1例高血压脑病患者被认为与研究试剂有关。

结论此研究结果表明，在已感染结核分枝杆菌的人群中，与安慰剂组比较，接受新疫苗注射组发生活动性肺结核的风险下降54%。

评论《新英格兰医学杂志》随文还刊发了一篇由哈佛大学公共卫生学院Bloom教授撰写的评论(Bloom BR. New promise for vaccines against tuberculosis. N Engl J Med, 2018. [Epub ahead of print])。他指出，自从卡介苗1921年上市以来，其在不同人群中预防结核病的价值一直存在争议。但除了卡介苗，医学界再也没有开发出新的有效的结核病疫苗，若干新候选疫苗的临床试验结果均令人失望，以至于医学界对未来能够开发出技术可靠又能够实现商业化生产的新疫苗产生了广泛的质疑。因此，本次M72/AS01E疫苗的Ⅱb期临床试验结果表明，我们已向研发出真正有效的结核病疫苗迈出了重要的一步，点燃了结核病疫苗研究的新希望。同时他也表示该疫苗距离能够商业化还需要很多研究，因此呼吁各利益相关方继续保持国际合作，保证研究经费的投入，以便在多种不同人群中进行Ⅲ期临床试验确证疫苗效果。