颏舌肌与阻塞性睡眠呼吸暂停相关性的研究进展

王文晶 丁宁 冯旰珠 张希龙

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnoea/hypopnea syndrome, OSAHS)是一种睡眠时因反复出现的上气道完全或不完全阻塞引发呼吸暂停或通气不足，继而造成间歇性低氧或伴有高碳酸血症以及睡眠结构紊乱的睡眠呼吸障碍疾病。研究发现OSAHS与高血压、冠心病、糖尿病等多种疾病关系密切，并且成为其独立危险因素，因而逐渐为人们所认识并受到重视[1]。

吸气状态下上气道压力低于大气压，这种负压易诱发上气道塌陷，上气道肌肉的收缩能抵抗负压造成的塌陷，维持上气道的开放。上气道舒张肌的功能异常在OSAHS发病过程中起着重要的作用，颏舌肌是上气道舒张肌中最主要的一组肌肉，被称为上气道的“安全肌”，颏舌肌功能障碍是OSAHS重要发病机制之一。颏舌肌属于骨骼肌，骨骼肌的功能异常源于多种病理生理机制，如神经调节、组织结构特征改变、能量代谢异常等，现就目前有关颏舌肌的相关研究做一综述。

一、颏舌肌的结构与功能以及在OSAHS中的变化

颏舌肌起自下颌体后面的颏棘，肌纤维呈扇形向后上方分散，止于舌中线两侧，大部分肌纤维止于舌尖、舌背，有少量纤维止于舌骨体的前上缘。两侧颏舌肌同时收缩，拉舌向前下方，即伸舌。颏舌肌属于舌外肌，是口咽部前壁的重要组成部分，其收缩时可以保持口咽腔的开放，保证上气道的通畅。

人类骨骼肌纤维根据其代谢和生理特征分为两大类： Ⅰ型肌纤维(即红肌或慢肌纤维)和Ⅱ型肌纤维(即白肌或快肌纤维)，Ⅱ型肌纤维又可细分为以下亚型：Ⅱa型、Ⅱb型和Ⅱx型。Ⅰ型肌纤维的线粒体数量较Ⅱ型肌纤维多且直径大，线粒体中有氧代谢酶活性较高，其周围的毛细血管分布比Ⅱ型肌纤维多；快肌纤维含有丰富的葡萄糖酵解酶，有氧代谢能力低，而无氧酵解能力高，从而引起乳酸大量积累，最终导致肌肉疲劳。因此，慢肌纤维有氧代谢潜力较大，抵抗疲劳的能力比快肌纤维强。Ⅰ型肌纤维的抗疲劳能力最强，Ⅱb型、Ⅱx型肌纤维最弱，Ⅱa型介于两者之间。Ⅱ型肌纤维的肌浆网较Ⅰ型肌纤维发达2倍，故Ⅱ型肌纤维肌浆网的摄Ca2+能力大于Ⅰ型肌纤维，从而其反应速度快于Ⅰ型肌纤维；绝大部分骨骼肌中Ⅱ型肌纤维肌原纤维含量较Ⅰ型肌纤维多，Ⅱ型肌纤维直径大于Ⅰ型肌纤维，收缩时可产生较大的收缩力。健康人上气道扩张肌中Ⅰ型、Ⅱa型肌纤维多于四肢骨骼肌，而Ⅱb型肌纤维少于骨骼肌。颏舌肌主要由33%的Ⅰ型肌纤维和67%的Ⅱ型肌纤维组成。有研究表明，OSAHS患者上气道肌肉Ⅰ型、Ⅱb型肌纤维比例明显减少，而Ⅱa型肌纤维相对增多，势必影响骨骼肌的耐疲劳能力和收缩力[2]。此种改变可能与慢性间歇性缺氧、长期气道负压负荷超载、氧化应激损伤、鼾声的物理震荡以及长期存在的神经肌肉代偿机制等有关[3]。慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)条件下，可以观察到颏舌肌出现超微结构的损伤，表现为肌原纤维结构紊乱，肌丝溶解、消失，线粒体水肿、嵴断裂，部分线粒体空泡改变或溶解消失，线粒体功能障碍，从而导致肌电活动降低，对低氧刺激的反应变弱，颏舌肌结构及功能的损伤最终不可避免地影响到其力学特征，表现为收缩力和抗疲劳能力降低。

二、颏舌肌的神经调节

一个脊髓α-运动神经元或脑干运动神经元和受其支配的全部肌纤维所组成的肌肉收缩的最基本的单位称为运动单位。根据生理功能的不同，可以将运动单位分为两类，即运动性运动单位(kinetic motor unit)和紧张性运动单位(tonic motor unit)。运动性运动单位的肌纤维兴奋时发放的冲动频率较高，收缩力强，但易疲劳，氧化酶含量低，是快肌运动单位。紧张性运动单位的肌纤维发生兴奋时发放的冲动频率低，但可长时间发放，氧化酶含量高，属于慢肌运动单位。

颏舌肌由舌下神经支配，作为一个运动单位，两者的活动是密不可分的。仰卧位吸气相颏舌肌的运动增强，吸气相和呼气相颏舌肌持续运动，在非快动眼(non-rapid eye movement, NREM)睡眠相颏舌肌保持良好的运动状态，但在快动眼(rapid eye movement, REM)睡眠相肌电图呈现明显的低张力状态。清醒时，OSAHS患者颏舌肌中枢运动传导性增加，而且这种增加与OSAHS的严重程度相关[4]。OSAHS患者清醒时颏舌肌收缩力是其最大收缩力的40%±5.6%，而正常人只有12%±1.7%[5]。正常人睡眠状态下颏舌肌对气道阻塞的神经肌肉代偿反应较OSAHS患者更强，这也就解释了为何正常人不出现睡眠呼吸障碍[6]。

近年来新的观点认为上气道的狭窄和陷闭是由多种因素造成的，而且因人而异。虽然上气道的解剖因素在OSAHS致病机制中至关重要，但此因素在严重的睡眠呼吸暂停致病机制中最多占到三分之一的作用，神经肌肉调节机制占据非常重要的地位[7]。

1952年Tokizane[8]等根据瞬时发射频率的差异将与呼吸有关的46块肌肉分为两大类——位相性神经肌肉单位(即前文所提到的“运动性神经肌肉单位”)与紧张性神经肌肉单位。这种分类方式一直沿用到现在。但是由于各种肌纤维和运动单位的空间分布仍然不清楚，它们之间的相互联系和收缩特性以及呼吸相关的位相性和紧张性运动单位的功能机制至今仍然不甚明了。

对这些运动神经元、肌纤维或运动单位的分类依赖于它们所表达出来的不同于其他种类的特性。但在很多情况下，任何一种运动单位的这种特性都是不稳定的，随时可能变化的。比如位相性运动单位可能转变为紧张性运动单位，吸气相的运动神经元可能转变为吸呼气双相的运动神经元[9]。

健康人呼吸时在吸气驱动之后为了对抗负压保证上气道的开放，颏舌肌的肌电活动振幅增加。导致颏舌肌收缩增强有两大原因，一是活性运动单位数量的增加——募集增加，二是已经激活运动单位发放率编码的增加。分别在有意识和自由状态下颏舌肌的运动增强，募集和发放率编码的主次作用是不同的[10]，比如募集的运动单位在发放率增高接近极限时其发放率就会受到限制。决定其主次作用的因素很多，如神经中枢冲动的发放、周围的生化特性及压力状态等，运动单位池被激活的比例发挥了决定性的作用[11]，比如在低水平强度时募集起主导作用，而当较高比例的运动单位被激活后发放率编码开始起主要调节作用。研究证实OSAHS患者非快动眼睡眠时相颏舌肌肌电活动较健康人同期减弱[12]，但即使在同一状态下运动单位池中的运动单位亦是活性各异，强弱不一。

对舌下神经发放冲动的来源很多，包括大脑皮质层、脑干层面的神经元，这些神经元关乎多个重要的生理功能如讲话、咀嚼、吞咽、呼吸等[13]。研究发现，驱动呼吸的神经冲动主要来源于舌下神经核的腹侧部位，而此部位正是支配颏舌肌的下运动神经元核的所在部位[14]。近年来，针对单一运动单位的研究逐渐在人体中开展，呼吸相关的颏舌肌的运动主要聚集在舌后部[15]，这个观点同样被磁共振成像所支持[16]，肌肉内刺激研究也揭示了深部、横向的颏舌肌纤维保证了上气道通气时的开放。Koizumi等[17]认为，运动单位的活动不仅受上级神经元的支配，运动单位之间的相互作用也是影响其活动的关键因素。如果咽部气道的大小是最终机体调节的目标，而调节的方式却是大相径庭，却又是殊途同归，其包括运动单位的募集、去募集以及运动活性的转化。内部运动单位的特性和外部运动单位池的驱动因素造就了颏舌肌最终的运动结果。慢性间歇性缺氧会导致某些神经递质的改变——如脂联素的下降可诱发颏舌肌纤维超微结构的破坏和能力代谢的异常[18]、某些基因的缺陷——如MG29缺失影响颏舌肌的抗疲劳性[19]——此均为运动单位内部特性的改变，周围运动神经元和感觉神经元的损伤、使用安眠药或麻醉剂也会影响神经冲动的释放——此属外部驱动的改变，最终均将影响颏舌肌的收缩。但是目前多数研究结果都是基于体外急性干扰条件下观察到的颏舌肌的反应，在缓慢刺激或慢性病理状态下的相关研究极少，这也是未来的研究方向。

三、影响颏舌肌的其他因素

有研究提示负压状态下颏舌肌的运动活性明显增加，可能与负压影响压力感受器诱发神经冲动释放有关[20]，也可归于神经调节作用。

性别或激素也会影响颏舌肌的收缩。OSAHS的患者中男性多于女性，绝经后女性发病率增高，补充雌激素后颏舌肌活性增强，发病率明显下降，可接近绝经前女性的发病率。其原因可能基于雌激素能减轻低氧造成的肌细胞的损伤并增强将其抗疲劳性[21]，男女发病率的差别还可能与咽部解剖结构的差异和女性上气道肌肉代偿能力强有关[22]。

此外，影响颏舌肌的因素还有年龄、遗传、上气道顺应性以及合并症等。目前对各种影响颏舌肌功能的机制还不甚完全明了，有待于进一步的研究来解决，并为临床新的治疗策略提供依据。