甲状腺微小癌诊断研究进展

赵炎斌， 刘方舟， 张园， 张业伟

甲状腺微小癌(thyroid micro-carcinoma，TMC)过去又称隐匿性甲状腺癌。1988年，世界卫生组织(WHO)规定甲状腺癌灶直径≤10 mm，不论有无区域淋巴结或远处淋巴结转移均定义为甲状腺微小癌。Pazaitou-Panayiotou等[1]分析了24篇尸解文献，发现甲状腺乳头状微小癌发病率为2.0%～35.6%，提示微小癌有较好的生物学行为。甲状腺微小癌一般无临床症状和体征，不伴转移者预后良好，及时治疗甚至可以痊愈。但也有研究指出，儿童和19岁以下青少年甲状腺微小癌，较易出现甲状腺外直接侵犯，并和远处转移有关[2]。甲状腺微小癌占甲状腺癌的6%～35%[3]，甲状腺乳头状微小癌(papillarythyroidmicro-carcinoma，PTMC)在微小癌中占65%～99%[4]，其他少见类型包括滤泡癌、髓样癌。由于良恶性甲状腺结节的处理方式有很大不同。因此，鉴别甲状腺结节为良性还是恶性，是甲状腺结节诊断的要点。

1 常规超声

多年来国内外运用常规二维灰阶和彩色多普勒超声诊断甲状腺结节较为广泛，其特征图像大多为：① 孤立性低回声结节，低回声结节恶性可能性大于等回声或是高回声结节[5]；②结节边界不清晰，呈不规则形态；③纵横比≥1，具有较高特异性，已成为提示甲状腺恶性结节的超声特征图像之一[6]；④结节内微钙化灶，微钙化灶在病理检查中反映是砂粒体，然而砂粒体在甲状腺良性病变中极少出现，故砂粒体出现对甲状腺癌，尤其对乳头状甲状腺癌的诊断是一个有力证据[7]；⑤颈部淋巴结的转移多见于中心区(Ⅵ区)及同侧颈部，以及颈内静脉周围多发，其中在甲状腺微小癌患者首次就诊中有 68%已经有颈部淋巴结转移[8],异常淋巴结形态不规则，饱满，纵横比≥1，皮质向心性增厚，髓质变窄、变形、偏心以至完全消失，部分异常淋巴结内可见微钙化和囊性变[9]；⑥结节内血流信号较为稀少。

近年来， 许多学者根据超声特征， 建立了甲状腺恶性风险评估， 应用较为广泛的为甲状腺影像报告和数据系统 (TI-RADS)[10]，其结节根据TI-RADS分类系统评判为1～5类。其中， 1类为正常结节；2类为良性结节；3类为可能良性结节；4类为可疑恶性结节， 且4a恶性风险在5%～10%之间， 4b、4c恶性风险在11%～80%之间；5类可能为恶性结节。姚珊和焦凯[11]对近年来应用常规超声诊断甲状腺结节情况行Meta分析得出，常规超声诊断敏感度为0.806(0.77～0.84)，特异度为0.862(0.85～0.87)，阳性似然比为4.384(2.91～6.61)，阴性似然比为0.252(0.15～0.42)，诊断比值比为19.480(10.76～35.28)。SROC曲线下面积(AUC)为0.881 7。可见常规超声对甲状腺结节性质鉴别价值较大。但是传统的二维灰阶和彩色多普勒超声在鉴别直径≤10 mm甲状腺小结节时其声像图可获得的信息量明显减少，且影像表现常有很大程度的重叠，这给鉴别诊断带来困难。

2 超声造影

超声造影是指通过静脉注入对比剂，进入肿瘤血管后使血管增强，从而增加血管对比度，提供更丰富的血管分布及血流情况[12]。腹部脏器中肝脏、肾脏、胰腺等在超声造影方面已经较为成熟，其诊断价值在某些方面等同于甚至优于CT或MRI[13]。但在浅表小器官中尤其是甲状腺微小病变的应用尚缺乏成熟的研究。如，Wei等[14]认为，甲状腺恶性结节的造影增强方式与结节大小密切相关，直径<10 mm的恶性结节造影主要呈缺血表现。Li等[15]也提出，结节灌注强度与结节大小有着明显相关性，小结节表面常表现为低灌注，例如甲状腺微小癌。因此，超声造影对甲状腺微小癌的诊断有一定参考价值。

3 细针抽吸细胞学检查

细针抽吸细胞学(FNA)检查于100多年前已应用于显微镜诊断。1950年，Soderstrom和Franzen将其应用于临床并推广。FNA确定甲状腺癌总敏感性可达65%～98%，总特异性可达56%～100%[16]。对于TMC首发症状为颈部淋巴结肿大或原发病灶靠近包膜、易于扪及结节的病例，术前FNA应作为首选诊断方法。美国甲状腺协会[17]和美国临床内分泌学家协会[18]建议：直径≤10 mm结节如存在超声恶性特征，患者有颈部放射史或甲状腺癌家族史应行超声引导下穿刺活检。Rossing等[19]研究表明，超声引导下FNA技术无假阳性，假阴性率为12%，相对敏感度60%～90%，特异性100%，正确率85%。但因其为有创检查，且微小癌瘤体体积较小，所以穿刺活检漏诊率也较高，存在一定风险，故目前临床应用不广泛。

4 分子标志物水平检测

甲状腺微小癌中乳头状癌占65%～99%[4]， 在乳头状癌中最常见的突变基因是BRAF基因，可在40%～70%PTC中检测到[20]。而其中BRAF V600E是PTC中发现突变最多的基因[21]。V600E基因突变作为独特分子标志物在PTC诊断中具有较高的特异性和阳性率， 甲状腺结节针吸活检同时附加BRAF V600E基因检测可提高微小癌诊断准确率[22]。

5 CT

CT检查能清晰显示甲状腺及周围组织影像，对甲状腺结节良恶性鉴别有一定价值，但由于CT扫描层面厚度设定等技术问题，即使能扫描出直径<10 mm甲状腺小结节，但对TMC原发灶定性诊断无特征性表现，敏感性和特异性都不高，故不作为甲状腺癌诊断常用影像学方法。临床主要应用CT来评估癌结节对周围组织侵犯，如气管、食管、颈动脉鞘及纵隔等超声检查盲区，以及颈部有无淋巴结转移的情况[23]。颈部转移淋巴结的CT表现如下：肿大淋巴结边缘整齐，可明显强化，略低于或与正常甲状腺密度一致；淋巴结囊性变及壁内明显强化；淋巴结内可有钙化灶，以细颗粒钙化多见。

6 MRI

MRI能够较好地显示小病灶并准确判断肿瘤侵犯范围。对于一些直径较小、未侵犯甲状腺周围组织及未出现颈部淋巴结转移的甲状腺肿瘤，MRI在定性诊断方面仍存在困难。此外，MRI对钙化的检出不如B超、CT敏感。甲状腺癌MRI图像特点是：T1加权像信号与正常甲状腺相似或稍低；T2加权像为高信号。瘤周不完整包膜样低信号影是甲状腺癌的MRI特征性表现，甲状腺周围组织器官浸润、颈部淋巴结转移是诊断甲状腺癌的肯定征象，肿瘤边缘模糊、形状不规则及信号不均匀是诊断甲状腺癌的重要指征。

7 放射性核素显像

采用放射性核素显像检查甲状腺结节由来已久。在SPECT131I和99Tcm静态成像中，甲状腺癌多数呈放射性缺损即“冷结节”，少数也可呈放射性浓聚即“热或温结节”，但冷结节并非都是甲状腺癌，甲状腺囊腺瘤、囊肿等也可表现为冷结节。事实上，冷结节证实为恶性肿瘤只占14%～22%，而温结节中有10%证实为癌[24]。Hwang等[25]总结放射性核素显像诊断甲状腺结节，合并敏感度0.79(0.74～0.84)，合并特异度0.41(0.38～0.44)。

8 正电子发射体层摄影术(PET/CT)

18F-FDG PET/CT 近年来越来越广泛应用于恶性肿瘤的诊断中，其主要原理是利用恶性肿瘤对葡萄糖高摄取和高代谢，使用18F-FDG 作为示踪剂，在细胞内转化为18F-FDG-6-PO4。和一般葡萄糖不同，18F-FDG-6-PO4 不会再进行下一步转化，而是堆积在细胞内，从而被 PET探测到。联合 CT 可以进一步提供解剖定位信息。目前，甲状腺恶性肿瘤的PET/CT 研究主要集中于术后生存分析、术后疗效评价、术后怀疑转移和复发而131I扫描阴性的病例的诊断方面，而其在甲状腺结节良恶性鉴别诊断方面的价值一直存在争议。Byun等[26]研究得出，PET/CT 灵敏度为 60%，特异度为 91%。杜晓庆等[27]认为，当18F-FDG PET/CT 显示为阴性结果时，并不能完全排除甲状腺癌，特别是甲状腺微小癌的存在，不能因为18F-FDG PET/CT 检查结果阴性就认为患者无需手术治疗，对于直径<10 mm的结节，仍然需要借助各项检查结果综合判断。PET/CT因检查价格昂贵，不适合用于初诊患者筛选检查。

9 超声弹性成像

甲状腺结节的病理结构直接影响甲状腺组织的硬度，恶性肿瘤易与周边组织粘连，活动度低，弹性小，镜下常可见到砂粒样钙化灶。由于组织硬度不同，在外部压力作用下，较软部分更易发生形变。超声弹性成像可对所检测组织的良、恶性进行鉴别[28]。目前国内外学者主要通过4分法把病灶化分为5级[29]。根据病灶区显示的不同颜色(即不同相对硬度)，定义为绿色为主(组织相对较软)，或蓝色为主(组织相对较硬)，根据绿色和蓝色所占比例对病灶进行分级。硬度分级从低到高分为：0级(结节内红绿蓝三色相间)； 1级(结节内呈均匀绿色)； 2级(结节内以绿色为主，面积>50%)； 3级(结节内以蓝色为主，面积50% ～90%)； 4级(结节内几乎为蓝色覆盖，面积>90%)。以弹性分级3级为界：<3级诊断为良性，≥3级诊断为恶性。甲状腺癌大部分病灶硬度较大，主要是肿瘤组织乳头分支多，呈乳头状生长，肿瘤间质内砂粒体钙化和较多纤维和血管等因素都增加了肿瘤的硬度，这为弹性成像在良恶性结节鉴别中应用提供了理论依据。国内外多数研究证实，超声弹性成像在甲状腺结节良恶性判断上具有良好的鉴别诊断价值，但在微小癌方面仍需进一步检验。

10 冰冻病理检查

对于甲状腺微小癌，术中冷冻病理检查是可靠且常用方法，但术中冰冻病理受标本选材和切片取材部位的影响，也存在假阴性。且部分不伴淋巴结转移的微小癌患者恶性证据不足，并不符合手术适应证；部分良性甲状腺小结节患者同样存在过度治疗的风险。

11 结语

随着相关检查水平的发展及新技术的应用，像超声弹性成像等新技术的应用对于甲状腺微小癌的早期诊断、精确定位以及合理的评估、及时治疗具有一定的优势，综合运用这些方法诊断微小癌，对临床实施个体化治疗方案具有一定意义。甲状腺微小癌整体预后较好，患者的生存率及生活质量可得到进一步提高。

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