四肢骨巨细胞瘤伴病理性骨折的治疗进展

文立， 王守丰

骨巨细胞瘤(giant cell tumors，GCT)是常见的原发性骨肿瘤之一，来源尚不明确，多数研究认为来源于骨髓中未分化的间充质细胞，肿瘤组织由单核的基质细胞与多核巨细胞构成，巨细胞源自基质细胞[1]。骨巨细胞瘤好发于肢体骨端，占原发性骨肿瘤5%～8%[2]，约占所有良性骨肿瘤15%[3]。部分患者初诊时伴有病理性骨折[4]，现就四肢骨巨细胞瘤伴病理性骨折发生率、术前评估与分型、治疗方法的选择、复发率及并发症进行概述。

1 四肢骨巨细胞瘤伴病理性骨折的发生率

Campanacci等[2]报道GCT伴病理性骨折发生率为9%。Miller等[5]基于欧洲肌骨骼肿瘤协会和美国肌骨骼肿瘤协会资料联合报道GCT患者677例，其病理性骨折的发生率为12%。Dreinhöfer等[6]报道GCT患者98例，病理性骨折发生率为15%。van der Heijden等[7]回顾了422例接受治疗的GCT患者的临床资料，发现48例合并病理性骨折，发生率11.4%。Turcotte等[8]在一项多中心研究报道186例GCT患者，56例伴发病理性骨折，发生率30%。Jeys等[4]报道54例股骨远端濒临骨折的患者，其中有明确病理性骨折为12例，发生率22%。Vlcioiu等[9]报道病理性骨折的发生率20%。李晓等[10]报道201例四肢长骨GCT患者，伴病理性骨折33例，发生率16.42%。Sopta等[11]报道 164例GCT患者中21例发生病理性骨折，其发生率12.8%。lin等[12]结合中国多中心数据报道334例膝关节周围GCT患者，病理性骨折的发生率32.9%。

2 四肢骨巨细胞瘤伴病理性骨折的评估与分型

病理性骨折的分型与术前评估决定手术策略及预后。GCT合并单纯线性骨折和移位骨折的预后是不同的。因为肿瘤发生于骨端，所以关节内骨折较常见。Dreinhöfer等[6]治疗15例GCT伴病理性骨折的患者，评估了侵犯皮质、骨膜下皮质破坏和侵犯软组织的情况，但没有对这些指标进行综合评分。Jeys等[4]利用X线对54例股骨远端GCT患者进行分组，包括皮质完整组20例、皮质破坏组22例和明确骨折组12例。通过计算肿瘤体积(TV)及对肿瘤体积和股骨远端体积(TV∶DFV)评估，皮质完整组肿瘤平均体积为121 mm3，皮质破坏组为186 mm3，明确骨折组为258 mm3，皮质完整组和皮质骨折组的肿瘤体积相比，差异有统计学意义。TV∶DFV与骨折风险相关，TV∶DFV在骨皮质完整组与骨皮质破坏组、骨皮质完整组和骨折组间差异均有统计学意义TV∶DFV>54%，患者可能出现皮质破坏或骨折，TV∶DFV<44%，则皮质破坏出现可能性小。Deheshi等[13]认为，对于严重关节损伤、脱位、粉碎性骨折或关节内骨折患者均应行切除和重建术。Errani等[14]认为，切除适应证包括：肿瘤巨大伴软组织侵犯，病理性骨折伴关节侵犯，不稳定骨折，多次复发或切除后不需要重建的部位。但对于关节侵犯程度和不稳定性骨折未进行详细阐述。2012年，Van der Heijden等[7]提出简单骨折和复杂骨折的概念，然而未对两种骨折进行定义。2013年，Van der Heijden等[7]将骨折分为复杂骨折，关节内骨折，肿瘤距关节<1 cm骨折和软组织侵犯骨折，但仍未确切定义各型骨折的特征。Gupta等[15]报道了38例下肢GCT伴病理性骨折患者，并对其进行术前评估，最大体积为10 cm×9 cm×6 cm，最小体积为5 cm×4 cm×3 cm，所有病灶均有软组织侵犯，79%病灶肿瘤突破关节面。目前，最为详细的GCT伴病理性骨折术前评估为Lin等[12]提出的简单骨折和复杂骨折。简单骨折定义为有关节外病理性骨折或有关节内骨折，但关节面完整，没有或轻度骨折移位，肿瘤体积<200 cm3，肿瘤与软骨下骨距离3 mm，没有软组侵犯或肿块。复杂骨折定义为病理性骨折位于关节内伴有关节软骨的破坏，骨折明显移位，肿瘤体积>200 cm3，肿瘤与软骨下骨距离在3 mm内，伴有软组织侵犯或肿瘤。但并未对简单骨折和复杂骨折采用刮除手术或切除手术病例数进行统计。

3 四肢骨巨细胞瘤病理性骨折治疗方式的选择

对GCT伴病理性骨折的治疗，目前主要有肿瘤刮除辅助灭活填充或整块切除后功能重建两种治疗方式。由于GCT伴病理性骨折可能污染周围组织而引起局部复发，大部分膝关节周围的GCT伴病理性骨折均采用扩大切除人工关节重建术[16]。1987年，Campanacci等[2]提出，当出现累及关节的病理性骨折及不稳定性骨折时应采用扩大切除术。2014年，Wijsbek等[17]对股骨近端骨巨细胞瘤行回顾性研究，所有病理性骨折患者均行扩大切除人工关节重建术。

扩大切除可控制骨巨细胞瘤的复发率，但由于此类患者往往年轻，术后长期翻修的需要，因此部分学者提出保留关节的理念[16，18-20]。1994年，O’Donnell等[20]报道60例长骨GCT，认为病理性骨折并没有增加复发的风险，广泛切除适应证包括：移位的关节内骨折，快速复发，刮除后复发，肿瘤较大，肿瘤部位影响功能较小(如腓骨近端和尺骨远端)。2006年，Jeys等[4]对54例股骨GCT患者研究，认为扩大刮除治疗皮质完整和部分皮质破坏的患者有效，病理性骨折的患者需要切除手术。2007年，Deheshi等[13]对GCT伴或不伴病理性骨折的患者进行对比研究，认为肿瘤切除的适应证为大部分皮质骨破坏、广泛的关节缺损和明显的关节周围软组织侵犯。2012年，Van der Heijden等[7]总结分析63例GCT伴病理性骨折的治疗，刮除术可用于较简单的病理性骨折，用于较复杂的病理性骨折时需慎重，当发生软组织侵袭、局部复发或当重建后结构完整性无法恢复时应考虑整块切除。2013年，李晓等[10]报道201例四肢长骨GCT患者，伴病理性骨折33例，11例囊内刮除手术，22例接受大块切除术，随访统计发现囊内刮除术后局部复发率较高，而瘤段切除后植入物相关并发症同样给患者长期功能带来不良影响，因此手术方式的选择需要格外谨慎。2015年，Carvallo等[21]报道股骨近端良性肿瘤病理性骨折与非骨折患者的治疗对比。其中，骨折组骨巨细胞瘤11例，非骨折组10例。骨折组3例骨巨细胞瘤患者应用假体置换术，8例肿瘤刮除植骨或骨水泥填充内固定术。骨折组8例、非骨折组10例保留关节成功。尽管2组各有2例复发，但均未行关节切除和置换，总体骨巨细胞瘤保髋率为86%(18/21)。2017年，Rigollino等[22]报道3例骨巨细胞瘤伴病理性骨折，2例股骨远端，1例胫骨近端，股骨远端应用肿瘤刮除骨水泥填充、解剖复位和钛板固定。胫骨近端扩大切除人工假体重建术。作者认为肿瘤巨大，无法进行解剖复位骨重建患者，无论是否病理性骨折，均行扩大切除人工假体重建术。

在GCT伴病理性骨折治疗中，如果采用刮除植骨或骨水泥填充的保留关节治疗，是采用一期手术还是二期手术?1989年，Wuisman等[23]治疗肱骨近端GCT伴病理性骨折，首先刮除肿瘤骨水泥填充，二期移除骨水泥植骨融合，患者预后良好。1996年，Alkalay等[24]报道5例股骨远端GCT伴关节内骨折的患者行局部刮除、冷冻和骨水泥填充。一期刮除植骨、临时骨水泥填充并内固定，精确骨折复位。骨愈合后，行二期手术，包括再次刮除、冷冻手术、骨水泥填充和稳定的内固定。随访2～4年后，没有复发和并发症且功能良好。

GCT伴病理性骨折先处理骨折还是肿瘤?Huber等[25]认为对Ⅰ、Ⅱ期伴病理性骨折患者，应该愈合后再行刮除手术。对Ⅲ期患者，建议立即切开活检和扩大切除并重建术[26]。1992年， Pals等[27]治疗5例病理性骨折，4例为关节内骨折。切开复位，植骨骨水泥填充，随访2年后无复发，认为GCT合并病理性骨折可用保留关节的刮除术，但GCT伴股骨颈病理性骨折治疗的预后较差。1995年，Dreinhöfer等[6]治疗10例GCT伴病理性骨折患者。6例患者闭合复位石膏外固定2～6周，然后刮除骨水泥填充。4例患者骨水泥填充，术中内固定2例，术后石膏固定2例。认为刮除和骨水泥填充对于一部分病理性骨折的患者同样能取得切除假体重建一样的局部控制率，病理性骨折不是刮除植骨或骨水泥填充的禁忌证，但是否立即手术或待骨折愈合后再手术，作者并没有通过此研究给出结论。Balke等[28]认为对于GCT伴病理性骨折，扩大切除和肿瘤刮除都是可选择的外科治疗。关节外骨折，术前应该等骨折愈合稳定；关节内骨折，立即进行刮除手术；关节内骨折脱位或骨折软组织侵犯或不能维持结构的完整，则进行切除手术。Van der Heijden等[7]对48例GCT伴病理性骨折进行研究和随访，25例刮除患者24例骨愈合，包括6例术前石膏固定待骨折愈合后手术者。2016年，Gupta等[15]报道38例下肢GCT伴病理性骨折患者，32例原发性骨折，6例活检后骨折。应用刮除和骨水泥填充，33例患者一期愈合，平均随访16.8周(7～39周)，作者认为即使肿瘤复发后，如果可以刮除，再次填充骨水泥，原水泥可以保留。病理性骨折不是肿瘤刮除和骨水泥填充的手术禁忌证，相反，在功能支具的保护下提供早期负重运动，可促进愈合，而不是以往认为的手术可以播散肿瘤细胞到关节或软组织。是否立即手术或延迟至骨折愈合再手术，该文没有明确说明，其随访显示这种刮除手术方式的结果是可接受的。

4 四肢骨巨细胞瘤伴病理性骨折术后的复发率和功能

囊内刮除复发率高(12%～34%)，大部分在术后2年内复发[29]，而瘤段切除可以显著降低复发率(0～12%)[8，14，30]。O’Donnell等[20]报道GCT伴病理性骨折复发率为50%。Jesus-Garcia等认为，病理性骨折可能是复发的重要因素，由于骨折的存在，不能有效地完整地刮除肿瘤，其报道中有50%患者伴有病理性骨折。Turcotte等[8]在加拿大多中心研究表明，移位的病理性骨折是GCT不利预后因素。30%患者伴有病理性骨折，2年随访后整体复发率17%。Jeys等[4]对54例股骨远端GCT患者研究发现其复发率为29.6%，骨折组更倾向于在刮除后复发，但差异无统计学意义。Van der Heijden等[7]对48例GCT伴病理性骨折进行随访和研究，刮除组复发率(30%)高于扩大切除组(0)，且有软组织侵犯的患者复发率高。在并发症方面，假体的无菌性松动、异体骨失效和假关节形成，刮除组(4%)低于切除组(16%)，肿瘤和骨折的特征并没有增加并发症的风险，25例刮除患者中24例骨愈合，平均国际骨肿瘤协会MSTS (Musculoskeletal Tumor Society，MSTS)评分为28分，高于切除组的25分。主要并发症发生率在刮除组为4%，在切除组为16%。切除组主要并发症有4例患者，2例假体感染性松动，成功翻修。刮除组患者在功能评估方面优于切除组。Rigollino等[22]报道3例GCT合并病理性骨折的患者，因为数量较少，并没有给出病理性骨折增加复发率的结论，但作者提出软组织侵犯和病理性骨折造成的肿瘤细胞污染可能是肿瘤复发的危险因素。

针对GCT伴病理性骨折在刮除术后可能增加的局部复发率、并发症率或转移率，有学者提出质疑。McDonnald等[16]认为，病理性骨折并没有增加肿瘤复发率，相关性也没有统计学差异。Deheshi等[13]对GCT伴或不伴病理性骨折患者进行对比研究。5年无复发生存率、局部复发率在骨折组与非骨折组差异无统计学意义。保留关节骨折组与非骨折组患者，两组并发症率差异无统计学意义。但骨折组3例患者出现膝关节纤维化，2例进行松解，1例关节镜松解。非骨折组无此并发症。保留关节骨折组和非骨折组患者MSTS评分差异无统计学意义。Kivioja等[29]报道，60例GCT伴病理性骨折者复发率为28%，而223例无骨折者复发率为20%，差异无统计学意义。Dreinhöfer等[6]报道伴有病理性骨折的GCT患者局部复发率低于无病理性骨折者，此结果可能是术者倾向对有病理性骨折者采用瘤段切除而导致复发率降低。Klenke等[31]认为病理性骨折、软组织间室外侵犯与局部复发率无关。Van der Heijden等[7]认为，局部复发的危险因素是软组织侵犯，病理性骨折与局部复发无关。李晓等[10]报道四肢长骨GCT伴病理性骨折术后总复发率6.06%，Kaplan-Meier曲线计算患者整体复发率9.4%，囊内刮除组21.4%，这部分伴有病理性骨折的患者复发率甚至低于同期168例未骨折的GCT患者的复发率，这与病理性骨折组病例中67%的患者行瘤段切除有关。Niu等[32]对621例肢体GCT患者进行随访研究，结果认为性别、年龄和病理性骨折对局部复发没有影响。Wijsbek等[17]对股骨近端GCT进行临床观察，所有患者均行扩大切除关节置换术，结果刮除植骨、普通全髋关节置换、扩大切除肿瘤型假体置换非骨折患者的MSTS评分分别为29.7、25.7、24.7，显示扩大切除后假体重建功能降低。郭林等[33]对国内6个中心105例膝关节GCT患者的单因素分析结果显示，病理性骨折对肿瘤术后复发无影响。Carvallo等[21]报道股骨近端GCT病理性骨折与非骨折患者的治疗对比，总体局部复发率差异无统计学意义(10.8% 比 8.3%)。另外，保留髋关节的手术并没有增加肿瘤复发率[34]。Salunke等[35]荟萃分析19篇论文，18项研究，3 215骨巨细胞瘤患者，平均随访6.46年，并没有发现病理性骨折增加局部复发的风险。Gupta等[16]报道38例下肢GCT伴病理性骨折患者，32例原发性骨折，6例活检后骨折，4例患者出现局部复发，术后功能评估显示优秀率72%，良12.82%，好10.25%，差5.12%，随访结果显示这种保留关节的肿瘤刮除手术方式结果是可以接受的。

综上所述，四肢GCT伴病理性骨折在临床治疗中并不少见。目前缺乏有效的前瞻性随机对照研究，对术前评估的各项参数和治疗方式均有不同的争议。因为此类疾病局部侵袭性强，易复发，有一定肺转移率，患者多为青壮年，功能要求较高等，治疗方式需要从预后和功能等方面综合考虑，权衡利弊。

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