胰腺癌应用Keytruda导致乳糜胸腹水一例并文献复习

李敏玉 蔡晨 刘吴瑕 楼国良

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，在全世界范围内每年死亡人数超过200 000例[1]。根据美国癌症协会统计，胰腺癌位列癌症相关死亡第4位[2]，2015年统计数据显示胰腺癌的5年生存率仅为7.2%[3]。由于胰腺癌早期诊断困难，手术切除率低，放化疗联合的多学科治疗是局部晚期及转移性胰腺癌的主要治疗手段。近年来各种实体恶性肿瘤的免疫治疗取得了实质性进展。Pembrolizumab(帕母单抗，商品名Keytruda，美国默沙东公司)是第一个程序性细胞死亡受体1(PD-1)抗体，已经FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤、膀胱癌，以及有高度带微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)变异的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤。应用Keytruda治疗出现的3或4级不良事件包括转氨酶升高、肾功能衰竭、甲状腺功能减退、疲劳、腹泻、腹痛、食欲减退、皮疹、皮肤瘙痒等，胸腔积液、肺炎和呼吸衰竭的发生率在2%～5%[4-6]。大部分严重不良反应经停药及激素治疗后可好转。长海医院2013至2016年诊治了1例使用Keytruda治疗的胰腺癌患者，出现罕见的乳糜胸腹水，现报道如下。

一、病例资料

患者男性，75岁。因皮肤瘙痒、纳差进行性加重，并尿黄、皮肤巩膜黄染就诊。影像学检查提示壶腹部占位伴胆总管、肝内胆管扩张，实验室检查提示重度阻塞性黄疸，考虑壶腹癌，先行胆总管支架植入术，待胆红素下降后行保留幽门的胰十二指肠切除术。术后病理检查为胰腺中分化腺癌，胰周淋巴结1/3转移，第8组(0/1)、第16组(0/1)淋巴结未见肿瘤转移。术后未行辅助化疗。1年半后复查腹部增强CT发现肠系膜根部结节状软组织密度影，血清CA19-9 1 731 U/ml，考虑胰腺癌术后腹腔淋巴结转移，遂行肠系膜根部肿块切除术+广泛肠粘连松解术。术后病理示肠系膜淋巴结(3/3)转移性腺癌，并侵犯神经。术后血清CA19-9降至160 U/ml，建议患者服用替吉奥化疗，但遭患者拒绝。以后多次复查CA19-9进行性升高，半年后升至6 600 U/ml，但影像学检查未见胸腹部肿瘤病灶，遂开始行Keytruda免疫治疗(200 mg， 1次/3周，4周期)。应用Keytruda治疗的第2个周期全身皮肤开始出现红斑鳞屑病样皮疹及脓疱疹，予外用激素类药物，因皮疹未好转且进行性加重而停用Keytruda。

停药后1月余出现低热、咳嗽、咳痰及活动后胸闷、气短，胸部CT提示两侧胸腔积液(左侧为著)，腹部增强MRI检查未见肿瘤复发转移，而此时CA19-9降至4 567 U/ml，故行左侧胸腔穿刺引流术，引流液呈乳白色，乳糜试验阳性，胸水脱落细胞未找到恶性细胞。给予低脂饮食，加强静脉营养、抗感染、补充白蛋白、利尿、胸腺肽等对症治疗1月，左侧乳糜胸水未改善，每日引流量300 ml左右，且右侧胸腔积液量进行性增多，又行右侧胸腔穿刺引流，胸水呈淡黄色，乳糜试验阴性。改低脂饮食为禁食，予肠外全营养(PTN)，免疫球蛋白20 g/d、连续5 d，加强输注白蛋白、血浆，治疗后皮疹好转，但两侧胸腔积液未明显减少，左侧仍呈乳糜胸水。免疫球蛋白减量为10 g/d，2次/周，4个周期。但左侧乳糜胸水及皮疹仍未消退，并出现寒战、高热等感染症状，应用碳青霉烯类抗生素并给予小剂量糖皮质激素(强的松10 mg/d，持续3周)治疗后皮疹很快消退，但两侧胸腔积液未明显好转，并逐渐出现腹腔积液，腹水呈乳白色，乳糜试验阳性，腹水脱落细胞未找到恶性细胞。半年期间每隔2～3月复查胸腹部CT均未见明确肿瘤复发转移，胸腹水脱落细胞始终未找到恶性细胞，但CA19-9呈进行性升高趋势，至乳糜胸水出现后半年CA19-9升至112 880 U/ml，此时腹部增强CT见腹膜后软组织肿块包绕邻近血管、小网膜囊及腹膜后多发小淋巴结，进一步行PE/TCT提示肠系膜多发高代谢病灶，左锁骨上、膈上、腹膜后淋巴结转移，肝左外叶转移。遂开始尼妥珠单抗靶向治疗+吉西他滨化疗，2个周期后因逐渐出现小肠不全梗阻症状停止化疗及靶向治疗，最后因病情进行性加重死亡，总生存时间3年零6个月。

二、文献复习

以Pembrolizumab、immune-mediated adverse events为检索词，检索Medline、PubMed、万方数据库获取英文文献25篇，中文文献1篇。据上述文献报道，应用Keytruda后常见不良反应为疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节痛、腹泻[4-7]；免疫介导的肺炎[5,6，8-12]、甲状腺疾病[5,6,10]、皮炎[13]、自身免疫性心肌炎[14]、肝炎[11,15]、结肠炎[16]、急性肾衰[17]、全细胞减少[18]；风湿免疫性疾病，如关节炎、干燥综合征、脉管炎、狼疮性肾炎[19]；非特异性中枢神经系统炎症性疾病[20-22]、多发性脱髓鞘性病[22-23]、垂体炎[12,24]、葡萄膜炎[25]等，给予大剂量糖皮质激素(强的松1～2 mg·kg-1·d-1，2～4周)可以控制这些免疫相关的不良反应，且不影响疗效[5,6，8-14,21,25]，仅有极个别因为3～4级严重反应而死亡[5-6，12]。其中有6篇文献提到胸腔积液[4-6,10-12]，发生率为2%～3%，未特别描述，未见乳糜样胸腹腔积液。

乳糜胸腹水属难治性疾病，非外伤性病因包括恶性肿瘤、结节病、胸骨后甲状腺肿、淀粉样变性、上腔静脉阻塞及罕见的淋巴管疾病[26]。在恶性肿瘤中淋巴瘤是主要病因，淋巴瘤的70%是非霍奇金淋巴瘤，转移性肿瘤引起淋巴管阻塞较为少见[27]；免疫治疗相关的1篇关于卡介苗治疗膀胱癌的综述中提到有些患者出现乳糜胸水，不排除有个别患者系应用卡介苗治疗后出现乳糜胸水的可能[28]，具体机制不明。

讨论PD-1抗体治疗后诱发的自身免疫性不良反应的机制仍不十分明确。机体的免疫系统对变异细胞具有监视及清除能力，抗肿瘤免疫功能低下是肿瘤细胞繁殖和转移的根本原因[29]。在控制肿瘤细胞的生长、扩散和复发过程中T细胞介导的免疫应答起着重要作用。PD-1是一种主要在活化的T细胞表达的跨膜蛋白，在B淋巴细胞、NK细胞以及活化的树突状细胞(DC)也有表达[30]，而其配体PD-L1和PD-L2发现在抗原提呈细胞(APC)以及各种肿瘤细胞中表达[31]。在外周组织中，PD-1与PD-L1结合后可抑制T细胞介导的细胞免疫反应，主要表现在缩短T细胞与APC的接触时间，减少T细胞的活化[32]；抑制Th细胞分泌γ干扰素、TNF、IL-2等细胞因子，抑制T细胞的增殖分化[33]；减少Bcl-xl等抗凋亡蛋白的表达，缩短T细胞存活时间[34]；减少与效应T细胞功能相关的转录因子(如GATA-3、T-bet、Eomes等)的表达，抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)等效应T细胞杀伤肿瘤细胞的能力[35]。PD-1/PD-L1通路的作用机制之一是通过抑制P13K-AKT-mTOR等信号通路实现的[36]，而P13K-AKT-mTOR信号通路是一个经典的信号通路，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。因此PD-1/PD-L1通路阻断后，被抑制的效应T细胞功能重新恢复，极有可能引起机体对自身抗原发生免疫反应而导致自体组织损伤。在Keytruda上市前的I期临床试验中，有9%～14%的患者出现了3～4级的药物相关不良反应[37-38]，甚至出现3例致死性肺炎，可能与肺部存在大量表达PD-L1的APC有关[38]。

本例患者第二次手术后出现CA19-9上升开始至发现肿瘤转移长达1年零4个月，期间除应用Keytruda外未行其他抗肿瘤治疗，且应用Keytruda后CA19-9有所下降，表明Keytruda在控制肿瘤生长方面起到了一定作用，但因出现全身性皮疹而未坚持应用。停用Keytruda 后约1个月患者逐渐出现肺炎、胸腹腔积液、肠炎等并发症，并一侧胸腔积液及腹腔积液为乳糜样胸腹水。因高度怀疑乳糜胸腹水系T细胞介导的免疫反应，笔者在传统治疗的基础上应用了强的松和免疫球蛋白治疗，但无治疗反应，且激素应用后发生感染而放弃增加激素剂量的尝试。乳糜胸腹水的产生也有可能是肿瘤引起的，但在多次胸腹水脱落细胞学检查及影像学检查均无肿瘤复发转移的依据，而乳糜胸腹水是与全身性皮疹先后出现，也是乳糜积液，笔者有理由认为该患者的乳糜胸腹水同皮疹一样系Keytruda治疗后诱发的免疫反应所致，因此在选择Keytruda治疗的时候仍需慎重。