周大桥教授治疗早期肝硬化经验*

彭得倜 陈 亮 姜小艳 邢宇锋 江明洁 童光东 周大桥△

1.广州中医药大学第四临床医学院 (广东 深圳, 518033) 2.深圳市中医院国家重点肝病专科

周大桥教授为广州中医药大学第四临床医学院(深圳市中医院)国家中医临床重点专科肝病科主任，医学博士，博士研究生导师。周教授从事肝病的临床及实验研究多年，在中医药治疗早期肝硬化方面取得了较大成就，临床疗效得到众多患者的认可。笔者从以下几个方面概述周教授对于早期肝硬化的认识和治疗经验。

1 病因认识

中医并不存在肝硬化这个病名，其是现代病理学概念。中医学根据肝硬化的临床表现，可将其归于“积聚”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”等病的范围内。 《难经》“肝之积名曰肥气，在左胁下，有头足，久不愈，令人咳逆， 亥疟，连岁不已，”故肝硬化亦属于“肝积”。《诸病源侯论》对臌胀阐述得比较全面透彻，“聚结在内，渐生长块段，盘牢不移动者，是癥也，言其形状可征验也”。清喻嘉言曾说过：“不病之人，凡有癥痛积块，癌块，即是胀病之根。日积月累，腹大如箕，是名单腹胀”。“不病之人”就是指肝硬化的前期，也就是肝纤维化时期，没有明显的临床症状，但是到了“单腹胀”时就己经到了肝硬化的阶段了。中医认为肝纤维化是“病因病机复杂，证候多变”的。故迄今为止，缺少一个完整确切的中医病名与肝纤维化相对应。

周教授参阅关于肝纤维化、肝硬化古今文献，结合自身临床经验，提出肝硬化是由内因正气亏虚及外因感受疫毒之邪，血瘀阻滞肝络，久而成积共同导致的。周教授通过科技部“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项，进行全国调研发现早期肝硬化现代医学病因是病毒性肝炎，其中大部分肝硬化患者源自乙肝病毒感染[1]。对于肝硬化病因分析周教授建议中西医互补，相互参照，正如内因为正气不足相类于现代医学的肝实质细胞损伤及免疫能力降低，外因疫毒之邪相类于各种肝炎病毒。

2 病机认识

周教授认为肝血瘀滞和正气不足是肝硬化的本性，因正气不足，肝体受疫毒之邪侵扰，从而肝疏泄失常，情志不畅，日久则气机阻滞，水湿内停，肝血内郁而成积。临床调查发现肝硬化主要是肝气郁结证、脾虚湿盛证、湿热内蕴证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证及血瘀证[2]。结合现代医学肝硬化患者免疫功能降低，多种免疫细胞因子降低，如IL-2及IFN-γ等[3]，枯否细胞(Kupffer细胞)过度耗竭，进一步说明正气不足是肝硬化的主要内因。另一方面肝硬化患者存在肝星状细胞(HSC)过度激活，细胞外基质分泌增多，从而分割、包绕正常肝脏组织，形成假小叶，正如瘀血阻滞，破坏肝脏正常疏泄功能而成积。

3 治则与方药

周教授结合临床经验，根据早期肝硬化正虚血瘀的特点，确定了益气扶正，化瘀生新的治则。创制软肝汤治疗肝硬化。软肝汤主要由醋鳖甲、三七、桃仁、丹参、黄芪、炒白术、茯苓、郁金、炒枳壳、半边莲、五味子、叶下珠十二味药物组成。方中以鳖甲为君，软肝散结；三七、桃仁、丹参为臣，活血化瘀；黄芪、炒枳壳、茯苓为佐，健脾益气祛湿；郁金、五味子、叶下珠为佐，疏肝养阴清热；全方以软坚活血的鳖甲、丹参、三七为主药，配合益气补虚的黄芪，并辅以叶下珠清热解毒利湿，诸药配伍，扶正祛邪，攻补兼施，共奏活血化瘀，软肝散结，益气健脾养阴之功效，可用于治疗肝纤维化，有阻止肝硬化形成的作用。周教授在临床上大量运用软肝汤治疗早期肝硬化患者，疗效确切。

4 基础研究与临床研究

在前期基础研究中发现软肝汤可以降低CCl4肝纤维化大鼠血清中 TGFβ1 水平,降低其肝脏组织 TGFβ1 mRNA表达水平，TGFβ1在肝纤维化中的主要作用是激活HSC和促进细胞外基质(ECM)合成，故软肝汤逆转肝纤维化、阻止肝硬化形成的机制,可能与其调节 TGFβ1 mRNA 表达、抑制HSC激活,消除肝纤维化、肝硬化诱发因素 ,从而消除ECM合成和降解失衡有关[4]。

周教授亦主张运用现代医学肝硬化指标来评价中医药治疗肝硬化疗效。如在广东省优势病种(积聚)突破项目中，作为项目负责人的周教授首创大样本肝脏组织病理评分、彩色多普勒超声半定量评分及肝纤维化扫描等现代手段评价治疗效果。在临床研究中，证实软肝汤可以大幅度降低肝组织学METAVIR评分及彩色多普勒超声半定量评分及肝纤维化扫描值[5]。

周教授认为肝硬化是多种慢性肝病治疗不及时或治疗不当发展而来，其中部分患者可进一步发展为肝癌。但目前现代医学尚无一种治疗肝硬化的药物进入临床试验。故中医药在治疗肝硬化方面拥有巨大潜力，在前期研究中，中医药抗纤维化有多环节、多靶点、多层次的药理作用，如软肝汤中的醋鳖甲既能抑制结缔组织增生又能提高淋巴细胞转换率，从而增强患者免疫能力。同时周教授提出中西医结合治疗肝硬化是最科学有效的，强大的抗病毒西药为终止肝硬化进程提供了可能性，中药让逆转肝纤维化、肝硬化成为现实。

5 病案举隅

童某，男，68岁，2015年6月27日以“发现HBsAg 阳性20余年，右胁间疼痛3年，加重1周”收住入院。患者20余年前体检发现HBsAg 阳性，未予重视及治疗，2012年因右胁间疼痛，肝功能异常，病毒复制活跃(具体数字不详)开始服用恩替卡韦抗病毒治疗，1周前无明显诱因右胁疼痛加重，经休息后不能减轻而入院。入院症见：神疲乏力，右胁隐痛，口苦口干，时有恶心呕吐感，食后胃脘不适，纳眠一般，小便色黄，大便正常。查体：神清，慢性肝病面容，全身皮肤及巩膜无黄染，有蜘蛛痣及肝掌，腹软，轻微压痛，肝区叩击痛阳性，墨菲氏征阴性，腹部移动性浊音阳性，双下肢重度水肿，扑翼样震颤阴性。入院辅检：血常规：血小板：76×109/L，尿常规、大便常规无异常，肝功能： ALT 112.3 U/L，AST 52 U/L ,GGT 39 U/L ； 肾功能无异常；乙肝病毒标志物： HBsAg、HBeAg 阳性； HBV DNA定量： 1.60×103IU/ml ；甲、丙、戊型肝炎病毒抗体阴性；甲胎蛋白 9.7ug/L ，癌胚抗原阴性；上腹部彩超提示：肝实质回声不均匀，弥漫性增粗；脾脏大小46×124 mm,FibroScan检测:14.3 Kpa，肝组织病理学METAVIR评分为G2S4。给予保肝降酶利尿及营养支持治疗。中药予以软肝汤加减：醋鳖甲、丹参、茯苓各20g，三七、桃仁、郁金、炒枳壳、五味子各10g，黄芪、半边莲各15g，叶下珠30g，1剂/d，水煎，分2次服用。经治疗好转出院。出院后患者坚持门诊治疗，药用软肝汤加减。

2015年11月27日复诊， 患者神志清，慢性肝病面容，食纳差，乏力，口干口苦，夜眠可，小便黄，大便可，舌红，苔黄，脉弦。中药：醋鳖甲、丹参、茯苓各20g、三七5g，桃仁、炒白术、郁金、炒枳壳、五味子各10g，黄芪、半边莲、茵陈、酸枣仁、姜半夏各15g，叶下珠30g，14 剂。

2016年6月12日患者住院复查：神志清，右胁时有隐痛，余无明显不适，纳眠可，二便调。舌淡红，苔白，脉弦。查体：神清，有蜘蛛痣及肝掌，腹软，无压痛，肝区叩击痛阴性，墨菲氏征阴性，腹部移动性浊音阴性，双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。辅检：血常规：血小板：112×109/L，尿常规、大便常规无异常，肝功能： ALT 38 U/L，AST 24 U/L ；肾功能无异常；乙肝病毒标志物： HBsAg、HBeAg 阳性； HBV DNA定量： <20 IU/ml ；上腹部彩超：肝实质回声不均匀；脾脏大小37×111 mm,FibroScan检测:8.7 Kpa，肝组织病理学METAVIR评分为G2S2。继续予以恩替卡韦抗病毒治疗，中药软肝汤加减：醋鳖甲、黄芪 、炒白术、茯苓、半边莲、茵陈、芡实、金樱子各15g，三七5g，丹参20g，桃仁、郁金、炒枳壳、五味子各10g，叶下珠30g。目前患者定期门诊复查，继续服用中药软肝汤加减，病情稳定。