抗着丝点抗体在多种疾病的临床意义

卢 慧，张 文

作者单位:100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 风湿免疫科

抗着丝点抗体 (anticen-tromere antibodies, ACA),自1980年Tan等[1]报道以来，长期被认为是对CREST综合征(即钙质沉着、雷诺现象、食管运动功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张综合征)有较高的特异性。随着近年来国内外学者的不断研究，ACA被认为不仅出现在系统性硬化病患者中,在其他自身免疫性疾病患者, 如系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)、原发性干燥综合征(primary Sjogren’s syndrome, pSS)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)等疾病中也可检出。本文就近年来关于ACA在各种疾病中检测的临床意义研究进展做一综述。

1 抗着丝点抗体

着丝点是细胞有丝分裂时重要的结构之一。在有丝分裂后期，细胞即将分裂前, 基因完全相同的两条染色单体通过着丝点相连在一起，由纺锤体将两条染色单体牵拉至相向的方向,从而使染色体平均分配到两个细胞中。抗核抗体(ANA)是抗核内多种抗原成份抗体的总称, ACA 是 ANA 的一种类型, 它是一种能紧密结合在着丝点蛋白质抗原上的自身抗体。着丝点蛋白质由3种成分组成:着丝点蛋白A(CENP-A)，相对分子质量17 000，着丝点蛋白B(CENP-B)，相对分子质量80 000；和着丝点蛋白C(CENP-C),相对分子质量140 000。其中ACA的主要靶抗原为CENP-B, 它能与含有各种着丝点抗体的血清起反应。

2 抗着丝粒抗体在SSc的临床意义

长期以来ACA都被认为对SSc有较高特异性, 特别是其中的 CREST 亚型。CREST综合征患者主要临床表现为：钙质沉着、雷诺现象、食管运动功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张，一般具有上述症状的3项及以上即可诊断该病。ACA在CREST综合征患者的阳性率为40%～90%[2]。ACA在SSc中敏感性为20%～35%[3]。

临床上将SSc分为两大亚类：广泛严重的皮肤增厚(弥漫性皮肤SSc)和局限于远端和面部的皮肤增厚(局限性皮肤SSc)。在SSc存在的主要抗体是Scl-70(即DNA拓扑异构酶I的降解产物，anti-topo-isomerase I，ATA)和ACA，Scl-70主要见于成人弥漫性皮肤SSc，而ACA常与局限性皮肤SSc伴发钙质沉着症和雷诺现象有关。研究发现，这两种抗体与疾病严重程度及累及部位有关：在89例近端硬皮病患者中，ACA阳性患者病情严重指数(4.48)显著低于ACA阴性患者(6.76)，不论是否伴有Scl-70阳性；在335例患者中，Scl-70阳性患者更易累及皮肤和心脏，或患有肺恶性肿瘤[4]。SSc特异性自身抗体与不同特征的肺部疾病亚型相关。有研究提出，ACA阳性硬皮病患者比Scl-70阳性患者肺动脉高压的发生率更高，而Scl-70阳性患者肺间质纤维化的发生率则较高；并认为特异性自身抗体与肺功能指标(用力肺活量FVC%，一氧化碳扩散能力DLCO%)有助于判断患者是否有独立肺动脉高压、肺动脉高压伴肺间质纤维化、肺纤维化继发性肺动脉高压[5-7]。然而也有研究提出，两者肺动脉高压的发生率和生存率无明显差异[8]。Dick等[9]研究发现，Scl-70与ACA并不完全相互排斥，但极少同时出现，ACA与Scl-70双阳性的SSc患者，通常表现为弥漫性硬皮病，并同时拥有两种抗体的免疫遗传特征。文献报道，SSc患者在不同地区ACA阳性率不同，提示该病在不同种族及地区发病机制上的差异；儿童SSc患者，ACA阳性率较成人低，约7%～8%，而Scl-70阳性率为20%～34%，提示儿童SSc发病机制与成人不同；儿童SSc患者缺乏典型CREST综合征的一些特征性表现，且ACA滴度在该病发病过程中下降，而在成人患者中基本无变化，提示可能通过ACA抗体滴度的下降达到临床改善；此外，儿童SSc患者对皮质类固醇和甲氨蝶呤联合治疗反应良好，且皮肤早期的病变对于治疗敏感且可逆，因此早期诊断和干预是预防皮肤硬化和萎缩导致残疾的关键[10]。

Scl-70和ACA与硬皮病患者甲襞毛细血管模式相关，根据甲襞毛细管镜(nailfold videocapillaroscopy，NVC)异常，将SSc患者的表现分为3种模式：(1)早期模式：较少扩张的毛细血管(每毫米少于4个改变的毛细血管)，较少的毛细血管出血，相对保持良好的毛细血管分布，没有明显的毛细血管丢失；(2)活动模式：较多扩张毛细血管(每毫米超过6个改变的毛细血管)，频繁毛细血管出血，中度毛细血管丢失(20%～30%)，轻度毛细血管结构紊乱(每毫米有4～6个毛细血管改变)，缺失或毛细血管轻度分支；(3) 晚期模式：毛细血管不规则增大，巨大毛细血管少见或缺失，出血，大面积毛细血管严重丢失(50%～70%)，正常毛细血管排列紊乱，毛细血管分支严重。有研究提出，ACA与晚期模式的延迟表达有关；而抗Scl-70与SSc微血管损伤的活动和晚期NVC模式的提早表达有关[11]。

ACA与周围血管闭塞性疾病有关，有研究观察到单纯ACA阳性不伴有其他结缔组织病的指端坏疽(digital gangrene)患者，提示在无明显结缔组织疾病情况下，也要考虑自身免疫对指端缺血发病机制的作用，且指端缺血可能是潜在结缔组织疾病最初的表现形式或特征[12]。Sachsenberg-studer等[13]报道了4例患有雷诺综合征、严重指端坏死、高滴度ACA、不伴有皮肤或内脏器官硬化的女性患者，提出血管病与皮肤硬化不一定相关，且ACA是导致指端坏死的危险因素，而不受硬皮病的影响；因此，研究者认为不伴硬皮病的雷诺现象、ACA阳性、指端坏死三联征的这类疾病，应独立于系统性硬化各种亚型，并将其命名为“RACAND”综合征，即雷诺现象(Raynaud’s phenomenon，R)、抗着丝点抗体(anticen-tromere antibodies，ACA)、指端坏死(necrosis of digits，ND)的简称。

Koenig等[14]研究报道了一例系统性硬化患者，其血清学出现了抗Th/To(抗7-2-核糖核蛋白抗体或抗RNA-seMRP抗体)向抗CENP-B(着丝点蛋白 B)的转化；且在患者病情恶化前，检测到抗CENP-B与抗Rpp38(Th/to复合物抗体的重要靶点)水平增高。此外，文献[15]提出，CEP-B和CENP-C共存与pSS和局限性硬皮病的发生有关；并且在SSc患者血清中可以检测到针对多种抗原(如CENP-D14、15、CENP-E16、CENP-O17)的ACA，目前仍在研究中。

3 抗着丝点抗体在pSS的临床意义

pSS是一种外分泌腺受累为主的自身免疫性疾病，通常表现为干燥性角膜结膜炎和口腔干燥症，抗SS-A和抗SS-B抗体为特征性抗体。然而，近年来的研究发现，ACA阳性在pSS患者并不少见，pSS患者中ACA阳性率不同研究报道为1%～13%[16]。ACA阳性的pSS患者，在发病年龄、免疫指标、自身抗体谱及预后等方面均不同于经典pSS患者，应当被作为一种特殊亚型。有研究报道，这部分患者雷诺综合征、肝脏受累的发生率高于ACA阴性的pSS患者；而多克隆高球蛋白血症、白细胞减少的发生率，以及类风湿因子、抗SSA/SSB抗体的阳性率，均低于ACA阴性的pSS患者[16]。同时，ACA阳性的pSS患者常常伴有更为严重的外分泌腺功能障碍，这种功能障碍更多的表现为唇涎腺炎症而非纤维化[16]。此外，这类患者出现腺外临床表现及患淋巴瘤的风险也显著提高，淋巴瘤通常发生在唾液腺的边缘区域，并表现为低度恶性的B细胞淋巴瘤，有相对较长的生存期，该方面结论还需要更系统的研究[17]。

4 抗着丝点抗体在PBC的临床意义

PBC(原名原发性胆汁性肝硬化)是一种原因不明的，以肝内胆管进行性非化脓性炎性损伤为特征的疾病，好发于中年女性，临床表现以乏力、黄疸、皮肤瘙痒为主，抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody，AMA)及M2亚型(AMA-M2)阳性是其主要实验室诊断指标。除了SSc和pSS外，ACA在PBC患者外周血中也可出现，阳性率为18%～56.4%不等[3,18]。有研究提出，ACA是M2阴性PBC患者的一个重要标志，单纯ACA阳性PBC患者肝纤维化进展较为缓慢[18]。ACA阳性的PBC患者临床表现较为隐匿，乏力、黄疸等临床表现少于ACA阴性的PBC患者,以 IgM升高，CD4+T细胞升高等实验室指标为特点，应该作为PBC一个独特的亚型，这类疾病易于漏诊，临床上应更加警惕[18-21]。Nakamura等[22]根据2种不同自身抗体种类研究PBC的预后，将PBC分为两类：一类为肝衰竭型，通常表达抗-gp210阳性；另一类为门脉高压型，表达ACA阳性；提出抗-gp210和ACA是预测晚期肝衰竭最有力的因素，提示ACA可能与PBC发病机制相关。

5 抗着丝点抗体在RA的临床意义

ACA抗体在RA患者的外周血中也可检测到。Kuramoto等[23]通过间接免疫荧光法检测RA患者与健康受试者的所有ANA，发现ACA水平(>1∶320)均显著高于其他ANA抗体。RA患者ACA阳性率(2.9%)，ACA阳性的RA患者，与女性和老年相关，常常表现为类风湿因子和抗环瓜氨酸化蛋白抗体的低阳性率，且具有更大可能性并发雷诺现象、继发性干燥综合征、间质性肺炎及PBC[23-24]。HLA-DRB1是与RA关联强度很高的一个易感基因，与RA的发生、关节破坏密切相关。有研究提示，ACA阳性与DRB1等位基因可能相关，对ACA阳性的患者，应考虑关节破坏的可能性；此外，在患者中发现局限性硬皮病的表型可能与ACA的存在有关，而不一定与硬皮病本身有关[23]。Jearn等[25]的研究则认为，RA患者ACA阳性组与ACA阴性组之间无特异性差异；然而，高滴度ACA的RA患者，病情活动性降低，类风湿因子血清阴性率更高，放射学证据较少，雷诺现象和甲状腺疾病较多，通常表现为非典型RA模式，抗体趋向于保持在高滴度状态。因此，ACA阳性的RA患者应作为一个独特的亚型，这种分类将有助于诊断一些非典型的RA患者。

6 抗着丝粒抗体在其他疾病的临床意义

ACA阳性可出现在其他多种疾病中。有报道发现，在无明显结缔组织病患者体内，也可检测到ACA阳性，但滴度较低[26]。在非自身免疫性疾病中，ACA阳性可出现在肺部疾病(如慢性阻塞性肺气肿、间质性肺炎、支气管炎、肺动脉高压、小细胞性肺癌)，肝脏疾病(如乙型肝炎、丙型肝炎、药物性肝病、脂肪肝、肝硬化、原发性肝癌)，肾脏疾病(如慢性肾功能不全、糖尿病性肾病)，癌症(如白血病、乳腺癌、鼻咽癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌)及其他(如慢性荨麻疹、结核、溃疡性结肠炎、巨幼细胞性贫血)患者血清中[26-30]。高滴度ACA见于各种原因引起的肝硬化患者体内[27]，这可能与ACA识别细胞毒性T淋巴细胞或自然杀伤细胞释放的颗粒酶B，从而诱导细胞凋亡，促进肝硬化的发生有关[30-31]。也有研究提出，丙型肝炎病毒相关慢性肝病，其患者ACA的产生是持续性丙型肝炎病毒感染诱发自身免疫，并且与HLA DR-8的表达以及中、重度肝纤维化和炎症密切相关[32]。提示对ACA阳性的患者，应严密观察，早期防治，避免肝功能进一步损害。

综上所述，ACA并非系统性硬化症的标记性抗体，可出现在CREST 综合征以外的许多自身免疫性疾病以及一些非自身免疫性疾病中，甚至正常人血清中均有一定的阳性率。ACA的临床意义以及诊断价值还有待进一步深入的研究和探讨。