系统性红斑狼疮治疗新选择

张上珠，赵久良，李梦涛，曾小峰

第11届欧洲狼疮大会于2018年3月21日至24日在德国杜塞尔多夫举行，来自全球62个国家1000余名学者参加了此次盛会。本届大会共设有两个主会场，内容包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的发病机制，活动度评估，治疗新进展，预后评估，SLE并发抗磷脂抗体综合征的诊治以及SLE并发妊娠的管理和治疗等。迄今为止，多种免疫抑制剂被用于治疗SLE，但狼疮治疗的现状并不令人满意：部分患者疾病控制欠佳，疾病导致生活质量较差，同时存在治疗相关不良反应，因此仍需要治疗SLE的新型药物。目前药物的研究热点包括抑制B淋巴细胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)、抑制干扰素途径、抑制T细胞和B细胞信号传导的药物等。本文概述本次大会提到的新型治疗药物。

1 Belimumab

Belimumab(贝利木单抗，Benlysta, GlaxoSmithKline,Research Triangle Park, North Carolina, USA) 是一种针对BAFF的人源特异性单克隆抗体，2013年始被美国、加拿大和欧洲批准用于自身抗体阳性且应用常规治疗后仍活动的SLE患者[1]。Belimumab 被批准应用于SLE的治疗，是基于针对除狼疮肾炎和神经精神狼疮以外的活动性SLE患者进行的两个Ⅲ期临床试验BLISS-52和BLISS-76[2-3]。在这两个试验中, 第52周时试验组SLE反应指数(SLE responder index，SRI)4反应率均高于对照组。来自美国、加拿大和欧洲的Belimumab联合SLE常规治疗24个月的观察性队列研究发现：Belimumab联合常规治疗可改善疾病活动度和实验室指标，并有助于激素减量和节省医疗资源[4-6 ]。亦有研究表明Belimumab对于中重度活动SLE患者的皮肤损害有效[7]。

最近一项中国、日本和韩国共49个中心参加的针对Belimumab治疗SLE(BEL113750; NCT01345253)的多中心随机对照双盲Ⅲ期临床试验，将 SLE患者以2∶1的比例随机分配到静脉Belimumab 10 mg/kg组或安慰剂组，每4周1次，共48周。结果表明第52周时Belimumab组的SRI-4反应率、系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SELENA-SLEDAI) 下降≥4的百分数和SRI-7均显著高于对照组；对于基线激素用量大于7.5 mg/d的患者，Belimumab组较安慰剂组激素用量显著减少。两组不良事件发生率类似。因此得出结论：Belimumab可以显著改善亚洲东北地区SLE患者的疾病活动度，并有助于减少激素用量，无明显不良反应[4]。

2 Anifrolumab

α干扰素在SLE患者发病机制中的多种通路上起作用。鼠模型实验表明α干扰素受体缺乏会减少狼疮样症状[5-6]；相反，α干扰素会增加鼠模型的狼疮样症状[8]。α干扰素浓度与SLE疾病活动度评分(SLE disease activity index，SLEDAI)和抗dsDNA浓度呈正相关[9]。而且α干扰素的驱动基因(IFNGS)的表达程度也与SLE疾病活动度相关[10]。Anifrolumab (AstraZeneca, Gaithersburg, Maryland, USA) 是一种全人源的IgG1单克隆抗体，可与α干扰素受体结合并使其中性化，从而阻止α干扰素相关细胞效应传导[11]。在一项Ⅱb临床试验(MUSE实验)中，SLE患者接受Anifrolumab 300 mg 每4周一次，与对照组相比在第24周时SRI-4反应率显著增加，持续减量激素比例也显著增加[12]。对于基线时IFNGS表达水平高的患者上述反应更显著[12]。经过1年的治疗，Anifrolumab组患者的皮疹、脱发和关节症状均较对照组得到显著改善[8]。尽管Anifrolumab组患者较对照组出现更多带状疱疹或流感，但两组患者不良事件发生率并没有显著差异[12]。目前有2项正在进行的Ⅲ期临床试验用于评估不同剂量Anifrolumab对中重度SLE患者治疗的有效性和安全性。Anifrolumab-MEDI-546证实在第365天300 mg 每4周1次组和1 000 mg每4周1次组患者的SIR-4反应率均较对照组显著增高，但两个剂量组的有效性并没有显著增加。试验过程中并无意外药物不良事件发生。随着药物剂量的增加，带状疱疹的发生率随之增加，但抗病毒治疗有效。对于流感发生率的增加并不确定。

3 Ustekinumab

IL-12、IL-23与产生组织炎症的致病性辅助T细胞有明确关系[13]。IL-12和IL-23参与炎症反应和免疫反应，如自然杀伤细胞的活化以及CD4+T细胞的分化和激活，而且它们都分别与p40蛋白亚单位结合。SLE患者血浆中IL-12和IL-23水平均显著高于对照组[12，14-19 ]。IL-12和IL-23水平的升高与SLEDAI评分呈显著正相关[17-18]。在SLE患者和SLE鼠模型试验中，发现IL-23可减少IL-2，增加IL-17产物。拮抗IL-23对于SLE具有治疗价值[12]。Ustekinumab (UST，乌司奴单抗)STELARA®是一种人源IgG1κ单克隆抗体，它可与p40蛋白亚单位特异性结合，从而阻断IL-12和IL-23两种细胞因子，已被批准用于治疗银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病。

目前有一项II期临床试验研究UST治疗SLE患者的安全性与有效性。该研究针对的是抗体(ANA，和/或抗dsDNA，和/或抗Sm)阳性且中重度活动的SLE患者。102例受试者随机分为60例药物组和42例对照组，药物组患者每8周注射一次UST，每次剂量为6 mg/kg。结果表明第24周时试验组SRI-4反应率显著高于对照组，SLEDAI-2K较对照组显著下降；抗dsDNA水平较对照组下降；C3水平较对照组上升。因此得出结论：UST治疗对SLE患者的临床和实验室指标改善均比对照组显著有效，UST 可能是SLE的一种新型有效的治疗方式。

4 GA101

在狼疮肾炎患者中，B淋巴细胞浸润肾脏是导致肾功能衰竭的主要因素[15]。GA101是一种新型糖基化工程Ⅱ型单克隆抗体，可特异性与B细胞表面表达的CD20抗原结合，通过两种机制诱导B细胞死亡。一方面可与FcγRⅢa受体结合通过抗体介导的细胞毒途径(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)杀死B细胞[16-17]；另一方面可促进细胞直接死亡(在没有补体激活或ADCC情况下，直接杀死CD20+B细胞)[20]。GA101通过清除B细胞可能对于狼疮肾炎患者的治疗起到作用。目前正在进行一项多中心随机双盲对照Ⅱ期临床试验以评估GA101对Ⅲ/Ⅳ型狼疮肾炎患者治疗的安全性和有效性，该试验比较GA101+霉酚酸酯+糖皮质激素与安慰剂+霉酚酸酯+糖皮质激素在Ⅲ/Ⅳ型增殖性狼疮肾炎的治疗有效性，对第52周时达到肾脏完全缓解的患者比例、肾脏部分缓解的患者比例以及PGA较基线时的改变等研究终点进行分析。

5 GDC-0853

GDC-0853是一种Bruton′s 酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)可逆性抑制剂，它是非受体酪氨酸激酶tec家族中的一员[18-19]。BTK在B细胞BCR信号传导和髓细胞FcγR信号传导中都起重要的作用[21]，而这两种细胞可介导SLE和其他自身免疫性疾病的发病[22]。目前正在进行一项多中心随机双盲对照Ⅱ期临床试验，研究GDC-0853联合常规治疗在中重度活动性SLE患者治疗中的安全性和有效性。研究将对第48周时的SRI-4反应率；第36～48周口服糖皮质激素持续减量至小于10 mg/d，第48周时的SRI-4反应率；第12～24周口服糖皮质激素持续减量至小于10 mg/d，第48周时的SRI-4反应率以及患者不良反应的比例进行探究和分析。

6 Voclosporin

Voclosporin (Aurinia Pharmaceuticals, Victoria, Canada) 是一种钙调磷酸酶抑制剂，具有免疫抑制作用[20],化学结构与环孢素A类似，只在一个氨基酸有差别，有更强的钙调神经磷酸酶抑制作用以及较小的血浆浓度变异性。在一项研究狼疮肾炎的临床Ⅱb临床试验中, Voclosporin 两种剂量(23.7和39.5 mg)，每天给药2次，第48周时肾脏完全缓解率和部分缓解率均显著高于对照组[23]。另一项研究Voclosporin治疗活动性狼疮肾炎有效性和安全性的Ⅲ临床试验正在招募患者。

7 Baricitinib

众所周知，JAKs在炎症过程中参与介导了多种细胞因子的信号转导[24]。Baricitinib是一种口服选择性JAK1和JAK2抑制剂[25],已经被批准在全球40多个国家用于类风湿关节炎的治疗，也可能在SLE中有治疗价值。一项Ⅱ期临床试验研究Baricitinib在活动性SLE患者中的有效性和安全性，结论是每日服用4 mg Baricitinib的患者较安慰剂组在临床表现方面有显著改善，安全性与既往研究一致。该研究为今后进行Baricitinib治疗SLE的Ⅲ期临床试验奠定了基础[26]。

本次会议也提到一些SLE临床试验失败、没有达到主要研究终点的药物，其中包括epratuzumab(一种抗CD22单抗，研究项目已终止)[27]；利妥昔单抗[28-29]和tabalumab(一种抗BAFF的单克隆抗体，研究项目已终止)[23]。试验失败的原因除了药物本身的有效性欠佳以外，还包括试验终点设计的不合理, 研究人员缺乏经验, 试验中合并用药问题以及其他试验设计失误[30-31 ]。 在SLE临床试验中，这些问题一直在挑战着研究者、试验工作人员和相关研究组织，只有不断吸取前人的经验，砥砺前行，才能为患者带来福音。