感染性疾病相关性IgG4升高

柳思华，蒋子涵，吴 东

免疫球蛋白G4相关性疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)是由免疫介导的一大类慢性炎性反应性疾病，可累及全身多种组织器官，其特征包括受累器官的肿瘤样肿胀、富含IgG4阳性浆细胞的淋巴细胞浸润、以“席纹状”为特征的纤维化、闭塞性静脉炎以及血清IgG4水平升高[1]。目前IgG4-RD的诊断依据包括:(1)单个或多个器官弥散性/局部肿胀；(2)血清IgG4浓度升高(≥1 350 mg/L)；(3)病理组织学:淋巴细胞和浆细胞浸润以及纤维化、每高倍镜视野下(high-power field，HPF)IgG4 阳性浆细胞数>10且IgG4+/IgG+细胞>40%[2-3]，其中IgG4阳性浆细胞数量的增加以及血清IgG4浓度升高是诊断的关键依据，但这两者还不足以明确诊断IgG4-RD。原因在于IgG4阳性浆细胞也见于各种炎性反应和肿瘤疾病，如感染、变态反应性疾病以及嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Churg-Strauss综合征)等也会出现血清IgG4浓度升高[4]。Ebbo等[5]报道了59例血清IgG4水平升高(>1 350mg/L)的患者，其中多数(25%，n=15)为反复感染所致，另有13.5%(n=8)的患者为自身免疫性疾病，其他原发病包括癌症、原发性免疫缺陷、特发性间质性肺病、囊性纤维化、组织细胞增多症或全身性血管炎等，只有10%(n=6)的患者被确诊为IgG4-RD。急性和慢性感染(特别是后者)可模拟IgG4-RD的组织学和血清学特征，一旦误诊并不恰当地单纯应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，可造成严重后果[6]。因此，在进行IgG4-RD鉴别诊断时需注意除外感染性疾病。本文从病毒、细菌、真菌以及寄生虫这四类不同的病原体，综述感染性疾病导致的IgG4阳性浆细胞浸润以及血清IgG4升高。

1 病毒感染

研究发现，部分病毒感染可以导致血清IgG4浓度升高，出现类似IgG-RD的表现。Dua等[7]报道了1例单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus type 2，HSV-2)感染眼睑和角膜模拟IgG-RD的病例。该患者为37岁的非洲裔美国女性，有HIV感染史，出现左眼上下眼睑溃疡性病变以及睑球粘连的严重炎性反应，血清IgG4浓度正常。初次取病变活检显示致密的浆细胞浸润纤维化和静脉炎，IgG4阳性浆细胞数>100/HPF，IgG4+/IgG+>40%，据此诊断为IgG4-RD，并给予高剂量口服泼尼松治疗。1周后患者症状没有改善，并且出现角膜上皮缺损，重复活检和角膜培养显示病原体为HSV-2，患者接受高剂量阿昔洛韦治疗后病情得到改善。作者认为最初与IgG4-RD相似的组织病理表现可能是机体对HSV-2的一种炎性反应[7]。另有研究发现，在复发性HSV-1感染的患者中，HSV膜和糖蛋白抗原可刺激IgG4的产生[8]。此外,一些研究报道了Epstein-Barr病毒(EB病毒)感染与IgG4-RD共存的病例。Kotetsu等[9]报道了1例IgG4相关性肺病并发无症状慢性EB病毒感染的病例，患者血清IgG4浓度为2 730 mg/L，肺部和肺门淋巴结都出现致密的IgG4阳性浆细胞浸润(IgG4+/IgG+均>40%)，同时免疫组化染色观察到肺门淋巴结中存在EB病毒感染的细胞，血液检查显示EB病毒血症，但患者未出现EB病毒感染相关症状或器官受累。Ueda等[10]报道了1例EB病毒相关B淋巴细胞增殖性疾病并发IgG4-RD的患者，患者血清IgG4浓度显著升高(29 700 mg/L，正常范围为48～1 050 mg/L)，淋巴结活检显示IgG4阳性浆细胞和大淋巴细胞浸润，患者接受了8个周期的利妥昔单抗联合环磷酰胺和泼尼松龙治疗后症状有所改善。该研究发现EB病毒感染的细胞在IgG4-RD患者的淋巴结中检出率为58%(18/31例)[11]。以上研究表明EB病毒感染与IgG4-RD有密切关系，但是具体的发病机制还未阐明，需要后续研究加以探索。

2 细菌感染

IgG4相关性主动脉炎和主动脉周围炎是IgG4-RD的一个亚型，是非感染性主动脉炎的病因之一[12]。但是，细菌感染性主动脉炎可刺激血管壁产生高IgG4阳性浆细胞应答，从而模拟IgG4相关性主动脉炎和主动脉周围炎。准确鉴别主动脉炎是否系细菌感染所致，意义极为重大。Siddiquee等[13]报道了2例由革兰阳性菌(其中1例确定为金黄色葡萄球菌)感染导致的慢性活动性感染性腹主动脉炎患者，两例患者的感染部位均呈现IgG4阳性浆细胞浸润(IgG4阳性浆细胞>50/HPF，IgG4+/IgG+>50%)，遗憾的是作者没有检测血清IgG4含量。研究发现，与急性感染性主动脉炎和感染性升主动脉炎相比，慢性远端感染性主动脉炎的IgG4阳性浆细胞浸润程度高5 ～16倍(P≤0.000 7)[14]。因此，作者建议在诊断IgG4相关性主动脉炎时，不应完全基于免疫组织化学染色IgG4阳性浆细胞计数的增加，还需考虑其他临床及病理特征以排除感染性主动脉炎。Clerc等[15]分析了165例患有囊性纤维化的患者，其中43例(26%)检测到血清IgG4升高(>1 350 mg/L)。作者认为血清IgG4升高与铜绿假单胞菌的定殖和感染有关，可能是慢性感染或炎性刺激的一种标志物。一些研究表明结核分枝杆菌感染也可以模拟IgG4-RD的表现，可能的机制为结核分枝杆菌激活了Th2型免疫应答，导致白细胞介素(interleukin，IL)4、5、10和13以及转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的过表达，从而导致IgG4升高、嗜酸性粒细胞增多和纤维化[16-17]。

3 真菌感染

研究已经证明，抗体或免疫球蛋白有限制真菌生长以及清除真菌的作用，是人体免疫系统抵御真菌感染的重要屏障之一。抗体在抗真菌感染中的作用可以通过多种途径实现，包括直接中和真菌及其抗原；抑制真菌生长；改变真菌基因表达，信号传导和脂质代谢；造成真菌铁缺乏；抑制真菌多糖释放和生物膜形成等[18]。抗体还能通过调理作用促进吞噬细胞对真菌的吞噬作用，激活补体以及促进抗体依赖的细胞毒作用等[18]。过敏性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌(主要是烟曲霉菌)产生的变态反应性炎性反应。研究表明ABPA患者血清所有IgG亚类(特别是IgG4)显著高于对照组[19]。在囊性纤维化患者中也观察到IgG4浓度升高与慢性暴露于烟曲霉抗原之间的联系[20]。研究还发现，在慢性暴露于烟曲霉患者中，特异性IgG4对烟曲霉抗原的反应可以保护宿主免于长期炎性反应[21]。Leibovici等[22]研究了一组患有慢性广泛性皮肤癣菌病患者的免疫反应，发现所有患者均缺乏特异性迟发型超敏反应，并且59%(10/17例)的患者具有高水平的红色毛癣菌特异性IgG4， 研究表明上述患者存在以Th2型反应为特征的免疫失衡。

4 寄生虫感染

在感染肺吸虫、班氏丝虫以及曼氏血吸虫等蠕虫患者中均观察到血清IgG4浓度升高，提示IgG4可能在抗寄生虫免疫中起到一定作用。Saeki等[23]报道了2例肺吸虫感染病例，患者血清IgG4水平升高(分别为2 010、3 740 mg/L，正常值为：48～1 050 mg/L)，肺部病变部位IgG4阳性浆细胞密集浸润，经吡喹酮治疗后血清IgG4水平分别降至756、1 140 mg/L，因此作者建议肺吸虫感染应与IgG4-RD进行鉴别诊断。Ottesen等[24]分析了31例具有不同临床表现的班氏丝虫病患者，检测其血清各IgG亚类的总量以及丝虫抗原特异性的IgG亚类量，发现所有患者血清IgG4总量以及丝虫抗原特异性IgG4与正常人相比都有显著升高。Boctor等[25]测定了63例感染曼氏血吸虫埃及男性患者血清IgG亚类含量，发现患者血清IgG总量比正常含量升高了2～3倍，并且IgG4浓度是对照组的20倍[(8 470±3 420)mg/L比(340±160)mg/L]。虽然IgG亚型在血吸虫病发病机制中的作用尚不清楚，但有理由推测高浓度的IgG4可能作为IgE的阻断抗体，当有过量寄生虫侵入时IgG4可能在免疫系统的下调中发挥作用[25]。研究表明，蠕虫感染会促进机体产生Th2型免疫应答，Th2细胞分泌的细胞因子IL-4和IL-13会驱动B细胞向IgG4阳性浆细胞转换，因此导致血清IgG4升高[26]。

5 总结与展望

IgG4-RD的发病机制尚不明确。作为诊断该病的关键标志物，血清IgG4升高也可见于其他很多疾病，因而并不具有疾病特异性。病毒、细菌、真菌以及寄生虫等各种病原微生物感染都可以导致IgG4阳性浆细胞浸润或血清IgG4浓度升高，出现类似IgG4-RD的相关表现。其发病机制可能是因为感染刺激机体产生Th2型免疫应答，Th2细胞分泌的细胞因子促使B细胞向IgG4阳性浆细胞转变，但不同感染导致IgG4升高的具体机制仍需更多的研究加以阐述。在临床工作中，出现以下情况时临床医生需要警惕是感染性疾病：患者仅出现IgG4阳性浆细胞浸润和/或血清IgG4浓度升高而无其他IgG4-RD特征性表现，如受累器官的肿瘤样肿胀、以“席纹状”为特征的纤维化、闭塞性静脉炎等；患者存在感染性疾病的伴随症状，如发热；糖皮质激素或免疫抑制剂治疗对改善患者症状无效。

值得强调的是，糖皮质激素是IgG4-RD的首选治疗药物，但却可能掩盖或加重感染性疾病的病情。故在临床实践中，诊断IgG4-RD之前排除感染是非常有必要的，否则不恰当地应用激素或免疫抑制剂治疗可能造成严重后果。当然，感染和IgG4-RD理论上可以共同存在。若充分抗感染治疗仍不能奏效，应考虑共病的可能性，必要时可联合应用糖皮质激素治疗，同时密切观察病情变化。了解感染性疾病相关性IgG4升高的发病机制和临床特点并及时加以排除，有助于临床更加安全、精确、有效地治疗IgG4-RD。