硬皮病中西医治疗的研究进展

吴靖雨， 熊文倩， 陈琳琦， 韩飞

（1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江杭州 310053；2.江西中医药大学药学院，江西南昌 330004；3.江西省皮肤病专科医院皮肤内科，江西南昌 330000）

硬皮病是一种主要累及皮肤、黏膜组织并以纤维化和硬化为主要特征的结缔组织疾病，包括局限性硬皮病（localized scleroderma，LS）和系统性硬皮病（systemic scleroderma，SS）两种类型[1]。硬皮病是一种病因不明、发病机制复杂的孤立性疾病，自身免疫改变和纤维化是该病的突出特征。系统性硬化是一个慢性和不可预测的过程，多个器官会受到影响，除了不同程度的皮肤受累和雷诺现象外，间质性肺病、广泛的微血管疾病、肠道病理和心血管并发症也时有发生。硬皮病晚期患者的病症通常伴有肺动脉高压、肺纤维化和小肠功能障碍等。相关组织的调查结果表明，目前硬皮病的发病率仅次于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮[2]，但由于其自身免疫、组织纤维化和血管病变等的综合影响，其死亡率高于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者。硬皮病的发病机制目前仍不明确，可能与性别、遗传、外界环境、系统免疫异常等多种因素相关[3-4]。近年来，有关中医药治疗硬皮病的相关研究报道较多[5-12]。本文通过检索近年来与硬皮病相关的国内外文献，从硬皮病的发病机制、诊断方法、中西医治疗手段及临床用药等方面进行较为全面的综述，以期为硬皮病的治疗提供参考。

1 硬皮病发病机制与诊断

1.1 血管异常硬皮病患者在临床上除了皮肤和内脏组织的纤维化以外，还常常伴随着血管的病变，并常伴随出现雷诺现象。雷诺现象（Raynaud’s phenomenon，RP）是指机体受冷刺激后动脉痉挛闭塞，导致血流不足而引起的四肢末端皮肤颜色间歇性苍白、发绀和潮红的变化，好发于四肢，往往同时累及内脏血管。Suresh N等[4]认为雷诺现象是因患者体内的内皮素（endothelin，ET）合成和释放减少且伴有内皮依赖舒缓因子的减少，导致患者的血管收缩和舒张功能失调，影响血液在体内的循环，从而造成血管病变的发生；内皮细胞的损伤可能是潜在引起患者组织纤维化的一个重要因素[13]。内皮细胞损伤会释放内皮素，而内皮素是一种强效血管收缩剂，导致血管不能及时舒张，最终造成组织纤维化的形成。

1.2 结缔组织代谢异常转化生长因子（transforming growth factor，TGF）是一族多功能调节因子，对大多数细胞生长起抑制作用。TGF中的TGF-β是体外成纤维细胞最强的刺激物质之一。Abraham D J等[14]认为，在硬皮病早期，TGF-β刺激患者的成纤维细胞表面的血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）与受体结合，促进纤维细胞的增殖；在硬皮病的晚期，TGF-β促进结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）生成，而纤维化程度与皮损部位的CTGF含量升高有关，相关动物实验也证明CTGF会引起纤维细胞的增殖。

1.3 免疫异常硬皮病在病情发展中会出现免疫细胞的异常和相应的抗原抗体反应[15]，如抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体等。抗Scl-70抗体是DNA拓扑异构酶Ⅰ的降解产物，通常不会在正常人群或其他结缔组织疾病中出现，是临床上硬皮病特异性检查的重要指标之一[13，15]。抗着丝点抗体是硬皮病亚型（CREST）综合征患者的特异性抗体。Cepeda EJ等[16]的研究指出，人类白细胞抗原Ⅱ类基因决定抗着丝点抗体的出现。

在硬皮病早期，患者体内就已经存在活化后的T淋巴细胞浸润某些部位（如皮肤、肺等）的现象，并与其他异常细胞共同作用后产生TGF-β，导致纤维化[17]。相关研究发现，硬皮病患者肺部的活化巨噬细胞、白细胞、T淋巴细胞等的水平明显高于正常值[18-22]。血清免疫球蛋白的水平是硬皮病患者病情进程的重要评价参数之一[13]。对硬皮病患者的血清免疫球蛋白及补体的研究结果表明，硬皮病患者的血清免疫球蛋白水平升高，而补体水平降低，免疫球蛋白激活相应的补体参与了特异性或非特异性的免疫机制；对硬皮病患者外周血的检测结果发现，患者体内存在CD8+T细胞分泌的细胞因子如IL-4、IL-13等，其表达水平较正常人显著提高[17，20]。

1.4 其他因素性别是影响硬皮病产生的因素之一。研究报道[23-24]表明：硬皮病患者男女比例大约为1∶3，女性患者较多，且女性硬皮病的死亡率明显高于男性。另外，硬皮病的发病率在不同国家、不同地区、不同人种中也呈现出一定的差异性。这种差异性可能与多种基因组有关，有多种基因组参与硬皮病的发病过程，遗传结构对于硬皮病的发病率有较大的影响。一项对硬皮病患者家族的调查[25]提示，该病有家族遗传性，即家族史的成员发病率（1.6%）远远高于普通人群的发病率（0.026%）。对于双胞胎硬皮病患者的研究[26]显示，同卵双胞胎在发病率、出现抗核抗体方面均高于异卵双胞胎的发病率，该研究表明硬皮病具有一定遗传倾向。

根据相关机构的统计，近年来硬皮病的发病率迅速增加，可能与人们的生活环境、饮食习惯的改变及接触有毒有害物质（如苯胺、三氯乙烯、二甲苯等有机溶剂）机会增加有较大的关系。田娇等[27]对长期接触苯胺的职业人群的调查中显示：未按职业病防护措施或防护措施不全者，在同一条件下5人中有3人出现硬皮病的症状，且有1例患者在患病后因未脱离接触环境，其病情未能得到控制并继续加重。

1.5 硬皮病的诊断手段硬皮病的诊断主要根据临床表现“（趾）端至掌指（趾）关节近端皮肤对称性增厚、发紧和硬化，这类变化可累及整个肢体、面部、颈及躯干（胸和腹部）”。除此之外，目前还采用辅助诊断如生化指标诊断、医学影像诊断等。临床生化指标检测的主要项目为血尿常规、血沉、蛋白电泳、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）以及类风湿因子等，必要时还可做皮肤活体组织检查。硬皮病患者在这些项目上可能表现为血红蛋白降低，血清球蛋白增高，蛋白尿、血沉增快等。抗核抗体的检查呈阳性是区别局限性硬皮病和系统性硬皮病的重要特征之一。局限性硬皮病患者的特异性抗体是C-ENPB抗体，系统性硬皮病的特异性抗体是抗Scl-70抗体。硬皮病的影像学检查包括胸部X线、钡餐、心电图等检查。硬皮病患者的双手X线检查可见不规则的骨侵蚀、关节间隙变窄等现象，胸部X线检查早期可见下肺纹理增厚，严重时可见肺部呈蜂窝状改变[13]。

2 硬皮病的中西医治疗

2.1 硬皮病的西医治疗目前临床用于治疗硬皮病的西医常用药物有硝苯地平、泼尼松、波生坦、青霉胺、秋水仙碱、伊洛前列腺素、环磷酰胺、霉酚酸酯等[28-33]，各药的疗效、作用机制、副作用等见表1。西医治疗硬皮病的用药还可采用免疫抑制剂、针对血管异常药物、抗纤维化药物等。针对血管异常的药物如阿司匹林、潘生丁等可改变血小板凝集功能，组胺拮抗剂如赛庚啶、特非那定、盐酸司他斯汀、盐酸西替利嗪、组织胺人免疫球蛋白等可改善指端溃疡症，减少雷诺现象。血管紧张素转换酶抑制剂（西拉普利、依那普利、奎那普利、苯那普利等）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（沙拉新、氯沙坦、缬沙坦等）可降低血压。为改善微循环，可用低分子右旋糖酐。为缓解硬化症状可使用糖皮质激素类药物，如甲氨蝶呤、环孢素A等。但西药长时间使用会给患者带来一系列的副作用。

表1 治疗硬皮病的主要西药Table 1 The primary western medicine for the treatment of scleroderma

治疗硬皮病亦可采用物理治疗。其物理治疗以光疗为主，光疗包括长波紫外线A1（UVA1）、户外紫外线（UVB）、补骨脂素长波紫外线（PUVA）。UVB的波长较短，在290～320 nm间，仅可以穿透表皮；UVA1的波长较长，在340～400 nm间，能穿透到更深层到达皮下组织发挥作用，因此在临床上治疗硬皮病多采用UVA1、PUVA。Von Kobyletzki G等[34]证实小剂量UVA1照射可以改善患者肢端硬化及水肿，减轻雷诺现象。Morita A等[35]采用中等剂量的UVA1治疗硬皮病患者的前臂处皮损，治疗后所有患者的硬化皮肤均出现明显的软化，相关病理指数也得到了明显改善。曹华等[36]认为UVA1对硬皮病产生的疗效主要取决于照射强度和照射剂量，与传统PUVA治疗硬皮病的病程相比，UVA1在较短的时间内就可以达到较好的效果。

由于目前硬皮病的致病机制尚不明确，西医治疗无法根据病因采取有效的针对性治疗方法。目前硬皮病的治疗主要以控制病情的进展为主，患者一般需长期服药，但长期服药对人体的伤害较大。传统光疗法有光毒性等不良反应，而长期服用激素可致肝肾损害、骨质疏松、脂质代谢紊乱等。

2.2 硬皮病的中医药治疗中医学将硬皮病归为“痹证”范畴，认为此病是由气血不足，经脉虚弱，外受风湿之邪而致。硬皮病可能的致病机制如下：风、寒、湿等外邪侵袭人体导致经脉滞塞，气血运行不畅；素体虚弱，机体气血不足，或因脏器亏虚、正气不足，无法抵御外邪侵扰。

现代中医学者在辨证治疗硬皮病时分为肺脾亏虚、脾肾亏损两型，并注重兼证的治疗[37]。肺脾亏虚患者多见皮肤如革、干燥，甚则皮肤萎缩，毛发脱落，疲倦乏力，体质量减轻，纳差，便溏，舌胖淡嫩，边有齿印，苔薄白，脉细弱。脾肾亏虚患者多见面容呆板，肌肉萎缩，呼吸用力，吞咽困难，关节僵直，活动障碍，甚则骨质脱钙，关节畸形固定、挛缩，腰膝酸痛，肌肉无力，头晕耳鸣，妇女月经不调，舌淡嫩，苔少，脉弱或细数。兼证可表现为以下几种：兼心血不足者，症见心悸，失眠多梦；兼痰湿壅肺者，症见咳嗽，胸闷，气促；兼血瘀者，症见肌肤甲错，皮色灰暗，舌暗红，边尖有瘀点、瘀斑，脉涩；兼胃阴虚者，症见口干咽燥，灼热感，舌苔剥脱。有学者认为硬皮病的发病还可能与人体的脉络滞塞不畅有关[38]，正如《素问·皮部论》所论：“邪客于皮则腠理开，开则邪入客于络脉，络脉满则注入经脉，经脉满则入舍于腑脏也”。

硬皮病分为肿胀、硬化、萎缩3期，并呈逐渐演变之势。肿胀期由于外感寒湿等导致经脉滞塞，使组织液外流，形成肿胀，经脉滞塞时间过长导致相应部分缺乏营养供给而逐渐硬化萎缩，这个过程符合络病的演变规律。中医对硬皮病的治疗一般采用内服结合外用的方法。根据“损者益之”“虚者补之”的原则，结合治疗经验，应以补肾为主，健脾养肺为辅，兼以活血散结。用于治疗硬皮病的中药方有葛根汤、补中益气汤、加味阳和汤、当归四逆汤、皮痹方等[39-45]，各方剂的组成、功效及治疗硬皮病类型见表2。同时可结合中医外治法如熏洗、外用酊剂、中药热敷、针刺、艾灸等，均能取得较好的疗效。

表2 治疗硬皮病的中药方剂Table 2 Chinese medicine formulae for the treatment of scleroderma

中医治疗硬皮病具有一定的优势：（1）中医对硬皮病的机制阐述较为清晰，用药方向较为明确，目前在临床上也取得了较好的疗效；（2）中药药性较为温和，治疗的针对性强，毒副作用小，与西药相比，肝肾负担小，适合长期用药，符合硬皮病的病程特点。但同时中医药治疗也有一定的局限性，如：（1）中医用药起效时间较长，短时间内作用不明显，对于重度硬皮病患者及病情变化较快时无法在短时间内控制病情；（2）中药在用量及种类上与患者的具体情况有较强的相关性，在不同的情况下，即使采用组成相同的同一方剂，也存在用量上的细微的差别，对于不同的患者需要针对具体病情进行辨证给药，增减药量，临床较难操作；（3）所用剂型主要为汤剂，剂型较为单一，且用药略显繁琐。今后有待进一步改善剂型、优化剂量，以提高中医药治疗硬皮病的疗效。

3 结语和展望

目前临床上对早期硬皮病的疗效尚佳，但在硬皮病预防性筛查和早期诊断方面尚无成功的经验，仅能对出现症状者进行检查或诊断，大部分患者发现或确诊时往往已错过了最佳治疗时机，故早期诊断硬皮病是治疗的关键所在，且亟待解决。近年来，欧美一些国家已经开展该项工作，通过收集大量患者的临床参数形成“大数据”，通过多变量的拟合模型建立“预测方程”，确定预测因子，结合硬皮病患者的自身病症特征，建立一套“虚拟仿真预测系统”，取得较为积极的效果，该套系统仍在完善当中[46-48]。此种尝试值得国内的医疗工作者借鉴。

西医对硬皮病的治疗大多以药物控制为主，辅以其他物理疗法，但由于其病程长，用药种类多，具有潜在危害等原因，导致患者治疗依从性较低，难以长期坚持，治疗效果也一般。中医治疗硬皮病临床疗效较好。研究[49]表明，尽早采用中药治疗并结合中医的理疗和康复手段，对促进硬皮病患者预后效果明显，可明显改善后期患者的生活质量。故对于硬皮病的治疗，中西医结合治疗为临床首选。

目前临床治疗硬皮病的有效治疗药物较少，中成药尤其缺乏，部分药物尚处在临床试验阶段。硬皮病本质为免疫性疾病，今后有关硬皮病的诊治需首先明确发病机制，进而采取有效方式改善免疫缺陷引起的症状，这是硬皮病未来临床研究的重点方向[50-52]；制定特定器官并发症的精准治疗方案及实施个体化管理亦将是减少硬皮病并发症和改善预后的有效方式。