康柏西普的两种给药方案治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿的短期疗效对比观察

视网膜黄斑水肿并非独立眼病，而是眼底病的常见体征，它是机体对血-视网膜屏障破坏的非特异性病理反应，可发生在糖尿病、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)、葡萄膜炎以及白内障、视网膜脱离等多种前后段疾病和内眼手术后，是引起视力减退的重要原因之一[1]。本研究中，我们只对RVO引起的黄斑水肿进行观察。康柏西普是我国自主研发的一种新型可溶性重组VEGF受体蛋白，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[2，3]。对于老年性黄斑变性，目前公认的最佳治疗方案为3+prn[4]，但是对于黄斑水肿，目前还没有统一的治疗方案[5]。本研究主要通过观察RVO黄斑水肿患者对于康柏西普两种不同治疗方案的短期疗效对比，探讨康柏西普治疗RVO黄斑水肿的优化方案。

资料与方法

一、一般资料

本研究为回顾性非随机对照临床研究，选取2015年12月至2016年12月在我院及同济医院眼科被诊断为RVO黄斑水肿的患者共33例(33只眼)，所有患者经过眼科常规检查、眼底照相、相干光断层扫描(OCT)及荧光素眼底血管造影(FFA)检查确诊为RVO继发黄斑水肿。按照不同的给药方式分为2组，A组共18例(18只眼)，采用1+prn的给药方式，A组男性10例，女性8例，合并高血压患者14例，平均年龄(64.17±12.30)岁；B组共15例(15只眼)，采用3+prn的给药方式。男性9例，女性6例，合并高血压患者12例，平均年龄(63.83±11.70)。纳入标准：①眼科常规检查、FFA及OCT检查确诊为RVO继发黄斑水肿且FFA检查未见无灌注区；②患者视力下降或视物变形；③OCT检查显示平均黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness,CMT)>250 μm。排除标准：①合并严重心脑血管疾病等全身情况不佳的患者；②以往接受过抗VEGF药物、曲安奈德眼内注射、眼底激光或玻璃体切除手术的患者；③患有高眼压、青光眼病史的患者(4)有糖尿病视网膜病变等其他影响视力的眼病患者。

二、主要检查仪器及方法

1.视力表：采用国际标准视力表行最佳矫正视力(BCVA)检查，记录时换算为最小分辨角对数(LogMAR)视力。

2.OCT：采用德国海德堡 OCT自动扫描测量方法记录CMT，即中心凹视网膜内界膜至视网膜色素上皮层表面之间的垂直距离。每次随访由同一位医师进行3次测量，取平均值作为该次检查的CMT值。

3.FFA：采用德国海德堡血管造影系统检查。用20%荧光素钠3 ml溶于2 ml无菌注射用水自肘静脉推入，4～5 s内注射完毕，动态观察造影全过程。

三、治疗方法

1.玻璃体腔注射方法：玻璃体腔注射操作均在手术室内进行，按照眼科手术要求进行消毒和无菌操作，治疗前点表麻药，使用专用注射针头于角巩膜缘后3.5 mm处垂直进针进入玻璃体腔，注入康柏西普，剂量为0.5 mg，术后抗生素滴眼液点眼预防感染。

2.观察指标：术后随访BCVA、OCT及FFA作为疗效评价标准，在随访期间。参照文献[6，7]确立重复治疗标准：(1)BCVA降低且OCT显示黄斑有积液；(2)复查OCT显示CMT较前次随访时增加≥100 μm；(3)持续性CMT，即初始治疗后CMT下降不明显。重复治疗注射药物及剂量同首次注射。两组患者治疗前、治疗后1、2、3、6个月视力、CMT的变化及总注射次数的情况进行观察对比。

三、统计分析方法

结 果

一、 两组患者术前基本情况

两组患者年龄、性别、合并高血压患者数比较,差异无统计学意义(P>0．05)(表1)；两组患者治疗前BCVA、CMT、眼压比较，差异无统计学意义(P>0．05)(表2～4)；表明两组具有可比性。

二、A组(1+prn)术前术后BCVA、CMT变化

A组患者在术后随访1、2、3、6个月时的BCVA均值分别为0.52±0.15、0.28±0.21、0.31±0.12和0.27±0.09，与基线BCVA均值0.69±0.18相比，差异均有统计学意义(P<0．05)；1、2、3、6个月的CMT均值分别为(312.79±47.48)μm、(265.65±45.24)μm、(278.68±51.36)μm和(263.15±48.04)μm，与基线CMT均值(419.52±85.36)μm相比；差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2，3。

表1 两组基本情况比较

三、B组(3+prn)术前术后BCVA、CMT变化

B组患者在术后随访1、2、3、6个月时的BCVA均值分别为0.53±0.21、0.30±0.14、0.29±0.13和0.27±0.15，与基线BCVA均值0.71±0.20相比，差异均有统计学意义(P<0．05)；1、2、3、6个月的CMT均值分别为(321.17±42.56)μm、(275.32±39.53)μm、(273.72±38.25)μm和(256.24±42.75)μm，与基线CMT均值(421.80±58.34)μm相比；差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2，3。

四、两组患者术后不同时间BCVA、CMT差异比较

术后随访1个月时A组患者与B组患者的BCVA均值分别为0.52±0.15和0.53±0.21，差异无统计学意义(P>0．05)；CMT均值分别为(312.79±47.48)μm和(321.17±42.56)μm，差异无统计学意义(P>0.05)。随访2个月时，A组患者与B组患者的BCVA均值分别为0.28±0.21和0.30±0.14，差异无统计学意义(P>O．05)；CMT均值分别为(265.65±45.24)μm和(275.32±39.53)μm，差异无统计学意义(P>0.05)。随访3个月时，A组患者与B组患者的BCVA均值分别为0.31±0.12和0.29±0.13，差异无统计学意义(P>0.05)；CMT均值分别为(278.68±51.36)μm和(273.72±38.25)μm，差异无统计学意义(P>0.05)。随访6个月时，A组患者与B组患者的BCVA均值分别为0.27±0.09和0.27±0.15，差异无统计学意义(P>0．05)；CMT均值分别为(263.15±48.04)μm和(256.24±42.75)μm，差异无统计学意义(P>0．05)。见表2，3。

五、两组眼压比较

A、B组间比较，治疗前、治疗后6个月，两组眼压差异不明显，均无统计学意义(P>0.05)。组内比较，A组、B组，治疗前与治疗后6个月眼压差异亦不明显，均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 两组不同时间BCVA差异比较

注：a与治疗前比较，P<0.05；b与治疗后1个月比较，P<0.05

图1 两组不同时间BCVA差异比较

图2 两组不同时间CMT差异比较

六、两组注射次数比较

A组平均注射次数为1.56次，明显低于B组，两组差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表3 两组不同时间CMT差异比较

注：a与治疗前比较，P<0.05；b与治疗后1个月比较，P<0.05

表4 两组治疗前与治疗后6个月眼压比较

表5 两组注射次数比较

七、术后不良事件观察

在治疗及术后随访过程中，两组患者均未观察到眼压升高、眼内炎等眼部并发症。也未出现由于治疗引起的全身不良反应。出现球结膜下出血1例，未经特殊处理，自行吸收。

讨 论

RVO最常见的并发症为黄斑水肿。视网膜在炎症、缺血或缺氧的情况下，均会生成和释放细胞因子(VEGF)、胎盘生长因子(placental growth factor,PIGF)、炎性因子(IL-6、8)等导致血-视网膜屏障的破坏，引起黄斑水肿[8]。研究发现，视网膜静脉阻塞后患眼玻璃体腔VEGF水平明显升高；VEGF及其受体的过度表达与血清蛋白渗出、视网膜增厚、黄斑水肿密切相关[9，10]。 因此，拮抗VEGF的表达可以作为RVO继发黄斑水肿治疗的一个重要手段。

国产抗VEGF药物康柏西普不仅能阻断VEGF-A所有亚型,还能同时阻断VEGF-B和PIGF[11]，比雷珠单抗更广泛地结合VEGF家族成员[12]。而KDR-d4的存在，能降低药物解离，清除时间要比同类的阿柏西普更加延长[13]。有研究表明：康柏西普可能对雷珠单抗无治疗效果的患者有治疗效果[14]。

抗VEGF药物最早被用于治疗渗出型老年性黄斑变性，治疗方案为初始3个月每月注射1次之后按需治疗(即3+prn)，是目前主要倡导的治疗方案[15]。但对于RVO引起的黄斑水肿，抗VEGF治疗尚缺乏具有指导性的意见。在瑞士有一项针对抗VEGF药物治疗静脉阻塞黄斑水肿的研究，Papadia 等[16]分析2006～2012 年间，51 例被诊断为RVO的患者,对其中44只眼(9只眼CRVO 和35只眼BRVO)玻璃体腔内注射抗VEGF 药物的患者进行随访分析,经过48个月的随访,平均最佳矫正视力BCVA 显著提高。在42个月 的随访中,CMT显著下降。注射次数为1 ～25(平均5. 5± 5. 43)次。统计结果显示31 只眼接受1 ～ 4 次注射,至少1年无复发。13 只眼接受了多于5 次的注射,其中有9 只眼功能和形态参数得到维持,只有1 只眼得到恢复。而在本研究中，不论是采用1+prn模式或是3+prn模式，两组患者术后1、2、3、6个月的BCVA及CMT较术前均有显著差异，而两组之间比较，术后1、2、3、6个月不论是BCVA或是CMT差异均不明显，无统计学意义。随访6个月内，A组18只眼共注射28次，患者接受注射次数为1～3次，平均注射次数1.56次，其中注射1、2、3次的病例数分别为10、6、2例。B组15只眼共注射47次，患者接受注射次数为3～4次，平均3.13次，其中注射3、4次的病例数分别为13、2例。提示：对于非缺血型RVO黄斑水肿患者，抗VEGF治疗的短期疗效，3+prn治疗模式与1+PRN相比未见显著差异，且6个月内患者接受的注射次数1+prn明显少于3+PRN。有研究发现，多次的玻璃体内注射抗VEGF药物远期可能增加黄斑区地图样萎缩、视网膜色素上皮萎缩及脉络膜毛细血管萎缩的风险[21]。另外，对于缺血型RVO黄斑水肿，Douvali[18]等研究黄斑水肿玻璃体腔注射雷珠单抗治疗对于黄斑缺血的影响结果显示:非缺血组BCVA和CMT 有显著改善,而在缺血组BCVA 改善无统计学意义,但CMT 仍有显著改善,结果提示黄斑区缺血患者雷珠单抗治疗仅在解剖学上有改善,但功能上无明显改善,并且抗VEGF的药物能进一步增加视网膜缺血的危险[19]。因此，能否用抗VEGF治疗缺血型视网膜静脉阻塞黄斑水肿还有待进一步研究。

本研究为回顾性非随机对照临床研究，严格按照纳入标准，选取的均为非缺血型RVO黄斑水肿患者，相对于随机对照研究存在一定偏倚。有相关文献报道:患眼治疗后BCVA与治疗前BCVA呈正相关[20]，说明治疗前视力是影响治疗后视力恢复的关键因素。本研究中两组患者术前平均视力分别为：0.69±0.18及0.71±0.20，因此接受治疗后疗效显著可能与此相关。本实验观察时间短，远期疗效有无差异还未可知，今后还需要更长期，更大样本的临床研究来验证。

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