奥曲肽治疗甲状腺癌颈淋巴结清扫术后难治性淋巴漏14例临床分析

柳 桢，殷德涛，马润声，李红强，王勇飞，苌群刚，唐艺峰(郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南郑州 450052)

奥曲肽治疗甲状腺癌颈淋巴结清扫术后难治性淋巴漏14例临床分析

柳 桢，殷德涛，马润声，李红强，王勇飞，苌群刚，唐艺峰
(郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南郑州 450052)

目的观察奥曲肽对甲状腺癌颈清扫术后难治性颈淋巴漏的疗效。方法入组14例郑州大学第一附属医院难治性颈淋巴漏的病例，对其应用奥曲肽的效果进行回顾性病例分析。结果14例难治性颈淋巴漏中，12例(12/14，86%)在应用奥曲肽后最终成功愈合并拔管。全部病例中，7例(7/14，50%)应用奥曲肽后次日引流量较之前减少50%以上，4例(4/14，29%)应用奥曲肽后次日引流量无明显减少。结论奥曲肽是处理难治性颈淋巴漏的手段之一，对部分患者可取得良好的疗效。

奥曲肽；淋巴漏；颈清扫术；甲状腺癌

淋巴漏是颈清扫术后常见的并发症。淋巴漏可导致患者住院时间延长、低蛋白血症、水电解质紊乱，严重时可继发感染，导致皮瓣坏死，淋巴液进入胸膜腔后可引起乳糜胸，进而导致呼吸、循环功能衰竭等致死性并发症。近年来随着甲状腺癌患者数量的迅速攀升，临床工作中出现了大量淋巴漏的病例。颈淋巴漏的经典治疗策略包括局部加压包扎、饮食控制和持续负压吸引。近年来各种新的治疗方案陆续被报道，其中术后应用奥曲肽被广泛认为对减少颈淋巴漏有效，但多为个案报道，缺乏系统性的总结分析[1]。本研究对我科2012-2016年间颈淋巴漏应用奥曲肽的病例进行回顾性分析，总结经验。

1 资料与方法

1.1研究对象郑州大学第一附属医院甲状腺外一科2012年4月-2016年11月共行甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫663例；其中14例(14/663，2.1%)患者出现了术后难治性淋巴漏，并静脉应用了奥曲肽。遂将此14例患者作为入组对象。淋巴漏的诊断标准为进食后出现乳白色牛奶样引流液，引流液经检验甘油三脂含量大于100 mg/dL(或明显高于血清值正常范围)。治疗前均已明确告知患者应用奥曲肽的目的和副作用，征得患者同意，并对患者进行了为期3个月的随访。

1.2研究方法所有患者术中均于清扫侧放置引流管，如为双侧颈清扫则双侧颈部均放置引流管，如其中一侧无明确淋巴漏，该侧引流管在引流量较少时予以拔除。应用奥曲肽前，所有患者均已禁食、并行全胃肠外营养，可疑颈淋巴漏处于锁骨上静脉角行加压包扎，引流管持续负压吸引。经上述治疗手段后引流液无明显减少，持续24 h内引流量大于300 mL，此时加用奥曲肽0.1 mg间隔8 h皮下注射，持续至拔除引流管或疗效不明显再次行颈部探查术。应用奥曲肽期间未加用其他治疗手段。拔除引流管前1 d低脂饮食，进食期间引流量如无明显增多则拔除引流管。

入组患者依据入院时间顺序编号，治疗过程中详细记录每24 h引流量及引流液的颜色，间隔12 h测指尖血糖，并隔日复查电解质及白蛋白含量，维持水电解质平衡。

2 结 果

2.1患者资料及奥曲肽应用前24h内淋巴漏的峰值及开始应用的时间14例患者中有10名女性、4名男性；年龄中位值44.5岁，范围21～64岁。13例患者为甲状腺乳头状癌，1例为甲状腺髓样癌。8例患者行左侧颈淋巴结清扫术，4例患者行双侧颈淋巴结清扫术，2例患者行右侧颈淋巴结清扫术。12例患者术后出现左侧颈淋巴漏，2例患者出现右侧颈淋巴漏。奥曲肽治疗前24 h淋巴漏峰值的中位值为645 mL，范围350～960 mL。14例患者均至少在术后48 h后方使用奥曲肽，其中10例患者应用奥曲肽的时机在术后72 h 内(表1)。

表1奥曲肽应用前24h内淋巴漏的峰值及开始应用的时间

Tab.1 Peak chyle output within 24 h and the beginning time of Octreotide injection (hours after the operation)

患者编号性别年龄(岁)淋巴漏24h峰值(mL)手术方式颈淋巴漏位置奥曲肽应用时间(术后，h)1女45520TT+CND+LLND左侧722女34650TT+CND+LLND左侧483男56840TT+CND+LLND左侧484男23960TT+CND+BLND左侧725女63750TT+CND+BLND左侧486女32420TT+CND+RLND右侧1207女44720TT+CND+BLND左侧728男64430TT+CND+LLND左侧729女53350TT+CND+RLND右侧9610女28640TT+CND+BLND左侧7211女57820TT+CND+LLND左侧4812女49370TT+CND+LLND左侧9613男32630TT+CND+LLND左侧9614女21920TT+CND+LLND左侧72

TT(total thyroidectomy)：甲状腺全切术；CND(central neck dissection)：中央区颈清扫术；LLND(left lateral neck dissection)：左侧颈清扫术；RLND(right lateral neck dissection)：右侧颈清扫术；BLND(bilateral lateral neck dissection)：双侧颈清扫术。

2.2奥曲肽的治疗效果和副作用14例患者中12例经奥曲肽治疗后引流液明显减少并最终拔除引流管；2例患者(4号、13号)经奥曲肽治疗后无明显效果：4号患者于术后第7天、13号患者于术后第8天再次行颈部探查术，术中均发现为左侧胸导管损伤，经术中于左侧颈静脉角处结扎胸导管后引流液明显减少并最终治愈。10例患者(10/14，71%)应用奥曲肽治疗后，次日引流量较之前减少30%以上；7例 患者(7/14，50%)引流量较之前减少50%以上；4例患者(4/14，29%)应用奥曲肽后，次日引流量无明显减少。14例患者无血糖升高病史，7例患者(7/14，50%)应用奥曲肽期间出现指尖血糖低于正常范围，2例 患者(4号、5号)出现明显心慌、出汗、面色苍白等低血糖不良反应，予以静脉补充葡萄糖后缓解(表2)。

表2奥曲肽的治疗效果和低血糖副作用

Tab.2 Curative effects of Octreotide and the side effect of hypoglycemia

患者编号淋巴漏量(mL)奥曲肽治疗前奥曲肽治疗天数1d2d3d4d5d6d7d低血糖副作用致血糖最低值(mmol/L)1520230150605020DR3．626503803001501003020DR3．53840320120503025DR4．24960500520450620RO1．657506205501601104030DR1．26420250160602020DR2．8772032011050453015DR4．18430160120130506020DR4．39350804020DR5．5106402601201308020DR6．2118206507102701105030DR3．1123703202801406020DR5．213630550570420720RO2．1149203502208020DR4．2

DR(drain removed)：拔除引流管；RO(reoperation)：再次手术。

3 讨 论

生长抑素及其类似物奥曲肽通过内分泌及旁分泌系统减少淋巴液的产生，并可以通过抑制胰腺分泌，减少胃肠蠕动，降低门静脉压力，减少脏器血流等途径来间接减少淋巴液的生成。奥曲肽是一种长效的生长抑素类似物，最早在1990年ULBARRI发表于Lancet的报道中用于减少胸导管破裂后的乳糜胸[2]，随后被应用于难治性颈淋巴漏的治疗当中，在多篇病例报道中均取得了良好的疗效[3-7]。在上述所有含引流量记录报道中的患者应用奥曲肽后次日引流量均较前减少50%以上，提示奥曲肽对淋巴漏的减少疗效显著。据此有报道认为奥曲肽应作为颈淋巴漏的一线治疗手段[7]。

郑州大学第一附属医院甲状腺外一科自2012年4月开始尝试对难治性颈淋巴漏患者使用奥曲肽治疗，常规选择在禁食、加压包扎、负压吸引治疗颈淋巴漏无明显疗效的情况下使用，积累了14例患者的治疗经验。在目前医疗环境下，颈淋巴漏的治疗必须采用多种治疗手段联合应用，难以在单因素的条件下对奥曲肽的疗效进行精准的评估。例如在临床实践过程中，加压部位的变化可明显影响引流量。因此，本次研究将应用奥曲肽24 h后引流量的变化程度作为判定疗效的指标，以此排除其他因素的干扰。

据此评估，奥曲肽皮下注射对于多数患者是有效的，但对于部分患者效果欠理想。如以引流量较前减少50%为有效标准，则有效率仅为50%，远低于之前的文献报道。在本次报道中4例患者(29%)应用奥曲肽后引流量无明显变化，其中3例患者引流量缓慢减少并最终拔除引流管，但仍有1例患者最终再次手术于颈部结扎胸导管。值得注意的是，4号患者应用奥曲肽后次日引流量由960 mL降至500 mL，但随后引流量持续无减少，遂进一步手术治疗。

局部加压包扎和全胃肠外营养仍是术后淋巴漏的一线治疗手段，通常在上述治疗手段效果欠佳的情况下加用奥曲肽。在术后淋巴漏的管理方面，我科习惯在24 h内引流量大于300 mL的情况下即采用局部加压包扎和禁食，如采用上述手段后引流量仍大于300 mL，再进一步加用奥曲肽。入组的14例患者并没有将奥曲肽作为淋巴漏的首选治疗方案，奥曲肽的应用时间至少在术后48 h后。

对于引流量超过1 000 mL的高流量颈淋巴漏，我们仍主张即刻手术封堵瘘口。本次报道中的颈淋巴漏的峰值引流量均在1 000 mL以内。高流量的颈淋巴漏会造成大量的蛋白丢失、局部感染风险极大，并有造成乳糜胸的风险[8-9]。颈淋巴漏如在术后1周仍超过500 mL，我们同样赞成及早行颈部探查术，避免其后患者进入术后水肿高峰期而导致局部缝扎困难。右侧颈淋巴漏不涉及胸导管损伤问题，较易通过保守治疗控制。本报道中2例右侧颈淋巴漏均经保守治疗治愈。

颈清扫术后出现乳糜胸极为罕见，其临床表现较为隐匿，颈部引流液通常较少，患者早期临床症状不明显，只有当胸腔积液较多时方可出现呼吸困难、胸闷等不适。乳糜胸确切的形成机制尚不明确，较可能的原因有两种：一是颈部乳糜流至纵膈后继发炎性反应致使纵膈胸膜破裂，乳糜液继而渗入胸腔[10]；二是颈部胸导管被结扎后胸腔内导管的静水压升高，加之胸腔内呼吸时引起的负压促使乳糜漏入纵膈[11]。乳糜胸的保守处理方法相对较少，在禁食、胸腔穿刺置管持续负压引流的基础上，加用奥曲肽通常可以取得较为良好的效果[10]。迄今为止，我科共出现2例颈清扫术后双侧乳糜胸的患者[8]，使用奥曲肽后均通过保守治疗的方法痊愈，由于其淋巴漏的特殊性，故未纳入此次疗效分析的病例当中。

奥曲肽应用过程中可能出现的不良反应主要有心慌、恶心呕吐、低血糖[12-14]。其中低血糖较为常见，其机理是奥曲肽可抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。入组的14例患者均无糖代谢异常病史，我们在奥曲肽治疗过程中监测血糖，发现7例患者出现过指尖血糖低于正常的情况，并有2例患者出现了低血糖反应，并未观察到血糖异常增高的现象。应用奥曲肽过程中监测血糖仍是必要的。由于奥曲肽可影响胃肠道的动力和吸收，偶有患者诉治疗过程中出现恶心、呕吐的不适症状。但经对症治疗后均可较快缓解，多数患者对奥曲肽的耐受性良好。我们采用奥曲肽0.1 mg间隔8 h皮下注射，尚无大剂量应用奥曲肽的治疗经验。颈淋巴漏的治疗是否依赖于奥曲肽的剂量仍有待观察。

由于本报道中的患者均为难治性颈淋巴漏，考虑到全胃肠外营养相对于低脂饮食更有利于颈淋巴漏的愈合，故奥曲肽应用期间患者大部分时间为全肠外营养，仅在拔管前1 d行低脂饮食。虽然奥曲肽有抑制胰腺分泌和胃肠蠕动的作用，但入组患者在低脂饮食期间应用奥曲肽并未出现明显不适主诉，因此在低脂饮食期间应用奥曲肽同样是可行的。

颈淋巴漏被广泛应用的治疗手段在近30年来并无显著的更新，但对于颈淋巴漏治疗的探索从未停止。随着近年来我国甲状腺癌患者数量的攀升和颈侧区规范化清扫的推广，临床中颈淋巴漏的患者日益增多，已成为颈清扫术后管理的难题。经典的保守治疗手段虽然有效，但治疗周期长，禁食及加压包扎也往往给颈淋巴漏患者带来巨大痛苦。奥曲肽治疗颈淋巴漏在一定程度上可以缩短治疗周期、提高了疗效，但其用药方法、剂量和疗效尚需在未来多加观察和总结。近期出现了一些值得注意的新治疗手段，如绿脓杆菌局部注射颈静脉角[15]、口服中药汤剂减少淋巴漏[16]、颈静脉角处使用特制面团作为模具加强局部加压效果等[17]。上述方法在未来的治疗中均值得尝试。

综上所述，局部加压包扎和饮食控制仍是颈淋巴漏的一线治疗手段。奥曲肽作为难治性颈淋巴漏的备选治疗手段之一，对部分患者可取得良好的疗效。颈淋巴漏的治疗仍需综合评估，多种治疗方法相结合。

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CurativeeffectoftreatmentwithOctreotideforchylousleakageafterneckdissectionofthyroidcarcinoma:Reportof14cases

LIU Zhen, YIN De-tao, MA Run-sheng, LI Hong-qiang, WANG Yong-fei,CHANG Qun-gang, TANG Yi-feng
(Department of Thyroid Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; Key Discipline Laboratory of Clinical Medicine of Higher Learning Institutions in Henan Province, Zhengzhou 450052, China)

ObjectiveTo observe the curative effects of treatment with Octreotide for chylous leakage after neck dissection.MethodsWe enrolled 14 patients with intractable chylous fistula treated at the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University for the study. The curative effects of Octreotide treatment were retrospectively reviewed.ResultsOut of 14 patients with intractable chylous fistula, 12 (12/14, 86%) were finally cured and had the drainage tube removed. The drainage volume of 7 patients (7/14, 50%) decreased significantly by over 50% the next day of Octreotide medication, but decreased insignificantly in 4 patients (4/14, 29%).ConclusionOctreotid is an alternative method in treatment for intactable chylous fistula because of a satisfactory curative effect in some of the patients.

Octreotide; chylous fistula; neck dissection; thyroid carcinoma

2017-06-22

2017-07-16

国家自然科学基金资助项目(No. 81372863)；河南省科技攻关项目(No.162102310514)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81372863) and Scientific and Technological Project of Henan Province (No.162102310514)

殷德涛，教授，博士生导师. E-mail: detaoyin@zzu.edu.cn

优先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171204.1652.008.html(2017-12-04)

R736.1

A

10.7652/jdyxb201801004

(编辑 卓选鹏)