结合2015版ATA指南对甲状腺微小乳头状癌热点问题的探讨

殷德涛，余 坤(郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南郑州 450052)

◇专家述评◇

结合2015版ATA指南对甲状腺微小乳头状癌热点问题的探讨

殷德涛，余 坤
(郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南郑州 450052)

近年来，甲状腺癌的发病率越来越高，其中甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)占了很大的比例。由于PTMC的预后较好，不断有新的研究发表，并提出新的诊治观点，因此关于PTMC的诊断和治疗已成为甲状腺外科的最热门话题之一。本文结合美国甲状腺学会2015年发布的甲状腺结节与分化型甲状腺癌的诊治指南，围绕PTMC的热点问题做一探讨。

甲状腺微小乳头状癌；诊断；治疗

近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率明显增加[1]。相关研究均发现，在增加的新诊断甲状腺癌中，甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)占了很大的比例[2-3]，其中绝大多数患者接受了外科治疗，而其死亡率并未随之增加。

根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的定义，PTMC是指肿瘤最大直径≤10 mm 的甲状腺乳头状癌。随着甲状腺诊疗技术的进步及对PTMC认识的不断增加，我们逐渐认识到微小癌并不是早期癌，癌灶的直径小并不能代表其恶性程度低。有研究表明，PTMC术后病理发现中央区淋巴结转移和颈侧区淋巴结转移的发生率较高[4-5]，但是以目前的彩超技术在术前只能发现其中的20%～31%[6]，因此建议对PTMC患者及早手术；另外，也有研究表明，PTMC本身进展较慢，没有必要手术处理，而且手术所带来的损伤和术后长期用药对患者造成较大的负担，建议对低危的PTMC患者积极随访即可[7-9]；还有研究表示，由于PTMC的术后预后较好，其20年生存率可达99%，远处转移率仅有1%～2%，建议术后不需常规行放射性碘治疗[10]。因此，临床上对PTMC相关的诊断和治疗策略仍有争议，一直没有形成统一的意见。2015年10月，美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA) 发布了其最新版的成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南，为临床诊治提供了一个重要参考。本文结合ATA最新发布的指南，对PTMC的诊断和治疗过程中的有争议的热点问题进行探讨。

1 新指南关于PTMC部分的变化

1.1PTMC的术前诊断关于诊断方面，2015版ATA指南与2009年版类似，均是推荐超声和细针抽吸活检(fine-needle aspiration, FNA)作为PTMC的术前主要检查手段。但2015版指南侧重于根据超声图像特征定义结节的危险程度，进而决定是否对结节行FNA检查，不同于2009版指南规定发现高危因素，如家族史、儿童时期头颈部放射电离暴露史、恶性临床特征、结节直径大于5 mm需要进行FNA检查。2015版指南推荐如果超声提示为高度怀疑恶性组，即使结节直径小于1 cm的高危病史患者，谨慎起见也需要行FNA检查[11-12]。指南提出，有一项来自日本的纳入1 235例PTMC患者的研究表明，虽然在随访期间尚未出现远处转移和死亡，但小于40岁的患者比年龄大于60岁的患者肿瘤生长快、淋巴结转移也更常见，因此，是否进行FNA检查需结合患者的年龄[13]。在分子生物学方面，有研究证明发生BRAF突变和TERT启动子突变可以预示患者肿瘤更具有侵袭性和较差的预后[14-15]，后续的Meta分析也证明了有BRAF突变和TERT启动子突变的PTMC患者预后较差[16-17]。但目前为止尚无理想的特异性分子标志物应用于临床，期待这方面有更多的研究。

1.2PTMC的手术方式相对于2009版ATA指南，2015版ATA指南关于甲状腺癌手术治疗的范围有所不同，对低危患者的手术范围趋向于保守。2015版ATA指南建议：对无高危因素的1～4 cm分化型甲状腺癌选择患侧甲状腺腺叶切除术是可以接受的处理策略[11]。相对于2009版指南建议的对于1 cm以上的甲状腺癌患者，初始手术应该选择近全切或全切手术，手术范围明显变小。而我们最近的一项研究表明：术前诊断为1～4 cm分化良好的甲状腺癌患者如果仅行单侧甲状腺腺叶切除术，面临行2次手术的风险较高[18]，笔者希望临床医生可以根据自身的水平、结合患者的情况综合考虑，从而对患者进行合适的个体化治疗。同样对于PTMC患者，2015版指南建议对无肿瘤腺外侵犯、CN0、无高危因素的PTMC患者“应该”选择甲状腺单侧腺叶切除术，而不同于2009版指南对这部分患者建议“可以”选择甲状腺单侧腺叶切除术。所以，对PTMC患者来说，ATA指南趋向于缩小手术范围。

对于淋巴结清扫问题，2015版与2009版相比稍有不同。前者建议如侧区颈部淋巴结受累明确，可合理选择预防性中央区淋巴结清扫；而2009版推荐当原发肿瘤为T3或T4级别时需要行颈部淋巴结清扫。结合国内相关文献[19]，笔者建议对PTMC患者至少行甲状腺腺叶+峡部切除术，有条件的应尽量同期行预防性中央区淋巴结清扫，对有淋巴结肿大或高危因素的患者，结合患者意愿及医院条件，行全/近甲状腺切除术及相应颈部择区淋巴结清扫。

1.3PTMC患者的术后管理2015版的指南推荐了相对2009版更详细的甲状腺癌术后危险度分层系统。相比2009版甲状腺癌术后危险分层，将甲状腺腺内PTMC、单灶PTMC、BRAF无突变纳入甲状腺癌低复发风险组；将多灶性PTMC、甲状腺腺外侵犯及BRAF突变患者归为高、中复发危险组。与2009版指南类似，不建议对甲状腺癌低复发风险组行术后碘131治疗[10-20]，对甲状腺癌高、中复发风险组应该考虑行术后碘131治疗[21]。

2015版ATA指南相对2009版指南内容更加丰富、细化，更侧重个体化及考虑患者的长期管理。其中更侧重于超声的检查、对低危患者推荐甲状腺腺叶切除术、推荐了预防性中央区淋巴结清扫、更详细的甲状腺癌术后动态危险分层系统。新版的ATA指南为甲状腺专科医师提供了很好的参考依据，但是笔者还是建议在临床工作中，应该参考ATA指南和国内相关指南建议，结合患者具体情况和医师自身经验为患者制定个体化的治疗策略，从而为患者采取合适的治疗。

2 PTMC的其他治疗方式

2.1对PTMC患者的积极随访由于绝大多数PTMC患者的肿瘤进展很慢[22]，虽然近年来PTMC的发病率有较大升高，但是其死亡率却并没有随之上升[23]。为患者行甲状腺手术特别是全甲状腺切除术，对于经验不丰富的术者，容易造成喉返神经、喉上神经以及甲状旁腺损伤等严重并发症[24]，并且术后需要长期服药，为患者的术后生活带来很大的不便。2013年日本Kuma医院发表了一项对162例低风险PTMC患者的随访研究表明，其中超过70%的PTMC患者的每年肿瘤大小与开始积极监测时的大小相比没有变化甚至降低[25]。该机构后续的研究也得到了类似的结果[22]。另外一项对1 235例低风险PTMC患者随访10年后的结果表明，随访期内只有8%的PTMC患者与监测开始时相比肿瘤直径扩大了3 mm，只有3.8% 的患者出现了新的淋巴结转移[13]。近期，发表在《Thyroid》上的一篇研究，在综合相关研究结果的基础上针对PTMC患者推出了一种结合肿瘤和颈部超声、患者情况和医疗团队技术的随访危险分层系统。根据此系统方法，将PTMC患者分为理想、合适、不合适3个随访级别进行相应处理[26]。随着越来越多的相关研究发表，针对PTMC患者积极随访是否可以取代手术成为了一个热点问题。

笔者认为，现在就确定积极随访可以取代手术治疗PTMC为时尚早。其中有几点非常重要的疑问需要解决：首先是甲状腺癌的生存周期比较长，而目前的研究，随访时间均较短，并不能很好地说明甲状腺癌的长期生存情况；其次是临床工作中如何高效、准确地分辨哪些PTMC患者是高风险还是低风险？有没有明确的金标准？再次是考虑患者的情况和医疗环境，患者能否接受长时间随访过程中可能出现的肿瘤转移及进展，患者在随访期间的心理问题以及长期的带癌生存会不会对患者产生其他的影响？笔者认为，在上述问题解决之前，根据肿瘤治疗的“三早”原则，我们目前仍需坚持对PTMC的早发现、早诊断、早治疗。

2.2微创疗法包括射频消融疗法的微创疗法起初主要用于治疗身体条件无法耐受手术或者甲状腺癌术后局部淋巴结复发的患者[27-28]，这其实是一种姑息处理。然而，由于PTMC体积较小、进展较慢，相对来说患者的预后较好，也有部分医疗机构在尝试用微创疗法治疗PTMC。由于这些研究纳入的治疗例数较少、治疗后随访时间短，尚未得到循证医学证据的支持，并没有得到推广使用。同时，由于PTMC早期中央区淋巴结转移发生率可达43%[29]，其多灶性的可能性也较高[30]，包括射频消融疗法在内的微创疗法由于并不是肿瘤根治疗法，仅仅处理原发病灶，容易掩盖随访复查时可能存在的肿瘤进展情况，容易导致复发，所以2012版甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(中国版)不支持对恶性肿瘤尤其是具有手术指征的PTMC行非手术治疗[31]。

2.3TSH抑制治疗促甲状腺激素(thyroid stimulation hormone, TSH)抑制治疗主要用于分化型甲状腺癌术后抑制治疗，防止其复发。目前，TSH抑制治疗在非手术治疗PTMC方面的研究较少。SUGITANI[32]研究表明，TSH抑制与PTMC的进展并无相关性。也有研究表明，在对低危PTMC患者密切随访期间，经TSH抑制治疗的PTMC患者，病情无明显进展[13]，但该研究并未说明TSH抑制在其中所起的作用。所以，该疗法在非手术治疗PTMC患者中的作用，还需更多进一步的研究证实。

3 结 语

随着影像及检验技术的进步，PTMC的检出率会越来越高，由于其较好的预后，关于其治疗策略如何选择肯定会是甲状腺诊疗热点问题之一。2015版ATA指南的发布，给了我们一个很重要的参考，希望将来能有更多高质量的相关研究、指南和相关循证医学证据支持，使PTMC的治疗更加规范化，从而可以结合患者情况制定个体化的治疗策略，使更多的PTMC患者获益。

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ThehotissuesinPTMCbasedon2015ATAGuidelines

YIN De-tao, YU Kun
(Department of Thyroid Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; Key Discipline Laboratory of Clinical Medicine of Higher Learning Institutions in Henan Province, Zhengzhou 450052, China)

In recent years, the incidence of thyroid cancer has been increasing, and papillary thyroid microcarcinoma (PTMC) has become a major component in newly diagnosed thyroid cancers. Since the prognosis of PTMC is favorable, new viewpoints in diagnosis and treatment of PTMC have been constantly put forward by new research. Therefore, diagnosis and treatment of PTMC has become one of the most popular topics in thyroid surgery. In this article, we discuss the hot issues in PTMC based on the 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.

papillary thyroid microcarcinoma; diagnosis; treatment

2017-06-22

2017-07-12

国家自然科学基金资助项目(No.81372863)；郑州市科技领军人才项目(No.131PLJRC676)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81372863) and the Leading Talents in Science and Technology Project of Zhengzhou City (No.131PLJRC676)

殷德涛，教授，博士生导师. E-mail: detaoyin@zzu.edu.cn

优先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171204.1639.002.html(2017-12-04)

R736.1

A

10.7652/jdyxb201801001

(编辑 卓选鹏)