马拉松运动性中暑患者心肌损害与炎症反应的关系

邹晓东 冷俊岭 潘刚 陈宏吉 范其群 李春华 夏乐 谭薇

·论著·

马拉松运动性中暑患者心肌损害与炎症反应的关系

邹晓东 冷俊岭 潘刚 陈宏吉 范其群 李春华 夏乐 谭薇

目的旨在探讨马拉松运动性中暑(EH)患者心肌损害与炎症反应的关系。方法采用回顾性研究方法随机选取年龄相仿的2014至2017年扬州国际半程马拉松赛同期到达终点的42例马拉松运动员作为对照组,选择我院收治的EH患者46例,分为轻症EH组(35例)和重症EH组(11例),同时记录所有研究对象肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST)的变化。并使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测三组血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及IL-4。结果轻症和重症EH组较对照组血清cTnI、CK、CK-MB、LDH及AST均明显升高,重症组较轻症组各项指标明显升高。轻重EH组血清中TNF-α及IL-6较对照组明显增高且IL-4明显降低。与轻症EH组相比,重症EH组TNF-α及IL-6较高,IL-4则下降。EH患者血清cTnI与TNF-α、IL-6、IL-4呈相关性,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论EH患者心肌损伤指标随着中暑程度的加重而增加明显,致炎因子TNF-α及IL-6高表达和抑炎因子IL-4低表达可能参与了心肌损害的进程。

运动性中暑; 心肌损伤; 炎症因子

中暑常发生在暑热天气、高温及无风环境中,以体温调节中枢功能障碍，汗腺功能衰竭及水、电解质丧失过多为特征,严重时可导致以中枢神经系统障碍、全身炎症反应综合征以及多器官衰竭等临床表现的急性热致疾病[1]。具有死亡率较高、起病急、发展快、预后差等特点。中暑严重威胁着患者的生命,即使能够适当降低体温及有效地进行治疗,中暑仍可致命,部分生存下来的重症中暑患者可不同程度遗留一些永久性神经系统损伤。

扬州市国际半程马拉松比赛始于2006年,是一项富有趣味性、参与性、挑战性以及竞争性的国际赛事,比赛人数逐年增加。当人们在赛事过程中挑战自我、享受愉悦的同时,也受到一些疾病的困扰,其中就以运动性中暑(EH)最为常见,它是近年来提出的运动性疾病之一。EH是由于在炎热和(或)湿热环境下剧烈运动,肌肉产生的热超过身体散发的热,体内有大量的热蓄积,体温升高到40℃甚至更高,导致体液过度丧失,引起组织和(或)器官功能的损害而发生一系列热损伤[2]。

EH常规表现为病理性发热、潮红、干燥及伴有出汗机制的失调。重症EH患者常以失控的全身炎症反应及多器官功能损害为显著特点[3],其病死率高达60% 以上,即使生存也有30%以上的患者遗留有后遗症[4]。通过近些年临床观察及研究,我们发现EH可引起心肌中毒性损伤,同时水电解质失衡,心脏负荷增加,心功能受损,引起心肌标志物升高,并与病情轻重有关,目前较少有相关方面的报道。因此,本研究通过比较轻重症EH患者及正常组之间心肌损伤指标的差异,初步探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及IL-4与心肌损伤的关系,为早期支持治疗和病情评估提供理论依据。现报告如下。

资料与方法

一、纳入和排除标准

采用回顾性研究方法,收集2014 年至2017 年本院收治的EH患者的临床资料。全部入选患者均符合我国《职业性中暑诊断标准》(GBll508-89)[5]；排除既往有高血压、心脏病、肝肾功能障碍、免疫功能缺陷等基础疾病者。本研究经医院伦理委员会批准,实验组所有检查项目为诊断所需。对照组获得运动员知情同意,符合医学伦理学标准。

二、一般资料

共纳入46例EH患者,根据入院时的临床症状及入院后的一般检查情况,按诊断标准将其分为轻症EH组和重症EH组。轻症EH组35 例,男性24 例,女性11例,平均年龄(51.8±11.2)岁。重症EH组11 例,男性9 例,女性2例；平均年龄(48.2±10.4)岁。收集42例到达比赛终点的业余选手作为对照组,其中男性27例,女性15例；年龄28～66岁,平均(49.9±12.7)岁。

三、观察指标

记录研究对象入院后48 h内心肌损伤的实验室检查结果,包括肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测对照组及实验组血清中TNF-α、IL-6及IL-4表达,操作按试剂盒(南京金益柏生物科技有限公司)说明书进行。每12 h测一次,选取各组数据最差值配对后进行比较。

四、统计学分析

结 果

一、两组心肌损伤血清学指标检查结果比较

轻症及重症EH患者cTnI、CK、CK-MB、LDH及AST均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。同时，与轻症EH组患者相比较,重症HE组心肌损伤指标亦明显升高,且两者差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

二、两组血清中细胞因子结果比较

轻重EH组血清中TNF-α及IL-6较对照组明显增高且IL-4明显降低；而与轻症EH组比较,重症EH组TNF-α及IL-6较高,IL-4则下降。以上差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1。

三、EH患者cTnI与TNF-α和IL-6的关系

EH患者血清cTnI与血清IL-4存在直线相关关系(P<0.05)；EH患者血清TNF-α及IL-6与血清IL-4存在显著直线相关关系(P均<0.01)。

表1 两组患者心肌损伤血清学结果比较

注:与对照组比较:aP<0.05；与轻症EH组比较:bP<0.05。EH为运动性中暑

图1 两组血清中细胞因子结果比较。EH为运动性中暑

指标cTnIIL⁃4TNF⁃α0．962a﹣0．672aIL⁃60．933a﹣0．486aIL⁃4﹣0．295b﹣

注：a为在0.01水平(双侧)上显著相关，b为在0.05水平(双侧)上显著相关

讨 论

马拉松运动是一项具有世界影响力的田径运动项目。马拉松跑不单纯是一项竞技体育,它更是人类挑战自我、超越极限、坚持不懈精神的体现。马拉松参赛选手以非专业运动员为多,地域来源广、年龄跨度大,且此项运动体能消耗大、运动强度高，对参赛运动员的个人身体素质要求较高。EH的诱发因素包括遗传因素、脱水、缺少在炎热条件下的适应性,还有较长时间的钠离子负平衡也是一个致病因素。此外,临近比赛终点时,已经脱水的运动员进行冲刺,造成肌肉产生热量,加快肌肉血流速度,降低血液流速,从而导致了深部体温的升高[6]。EH是由体温调节系统在运动时超载衰竭,引起人体细胞膜和酶学的改变,可累及全身各个系统,而心脏是较早易受损器官之一[7]。中暑高热对心肌细胞有直接损伤作用,可使部分心肌细胞溶解、出血、坏死,早期即出现心肌间血管扩张充血、出血；其次高热脱水使组织灌注不足,氧供减少,需氧量增加,导致心肌细胞因缺血缺氧损伤坏死。同时在机体大量失水的基础上,皮肤血管扩张散热引起血液重新分配,血容量不足促使心排量增加,心脏负荷加重,钠-钾泵功能异常,电解质紊乱,引起心肌缺血、坏死,最终易促发心律失常、心力衰竭,甚至猝死[8-9]。高热可对心肌细胞膜和细胞膜内结构造成直接损伤,细胞内酶大量释放至血液中, CK、LDH、AST等指标显著升高[10]。它作为评估心肌损伤程度的指标已成熟。

cTnT主要存在于心肌纤维的细肌丝中,对心肌缺血的诊断特异性强、灵敏度高。已有试验表明,马拉松运动后血清cTnT浓度显著升高,出现可复性心肌受损和一过性心功能失调[11]。Liu等[12]也发现,业余马拉松选手较专业训练选手更易出现cTnT的升高以及短暂性心肌损伤。CK是马拉松运动后极其敏感的生化指标,其对各种肌肉损伤特别是对心肌梗死的诊断有非常重要的意义,其中以CK-MB的特异性最高[13]。有研究发现,马拉松运动员比赛后血清CK及CK-MB均显著升高,这一变化与心肌梗死病人的变化相似,并超过心肌梗死诊断的阳性水平[14-15],但当出现肌肉损伤时,CK增高并不一定表明有心肌损害[16]。LDH是糖酵解供能系统的关建酶之一,是无氧代谢的标志酶,可用来评定运动员身体机能状态、对运动负荷的适应程度和运动后的恢复情况。人体在长时间高强度运动训练后血清LDH活性显著升高,导致组织缺氧,能量物质耗竭,ATP含量不足,酸性代谢产物增多,致使儿茶酚胺激素释放[17]。AST是一种存在于细胞质和线粒体内的酶。已有研究表明，运动后AST将增高,除了细胞膜通透性增高或损伤外,细胞内线粒体膜的通透性也会发生改变,部分线粒体崩解导致酶活性升高[18]。本研究中,通过对EH患者及对照组入院48 h 内检测的血清cTnI、CK、CK-MB、LDH及AST的数据分析,笔者发现EH患者较对照组心肌损伤指标均升高,且重症EH患者较轻症组升高更显著。提示中暑可引起心肌损伤,早期即引起心肌标志物升高,且随着病情严重程度增加而升高,心肌标志物具有评估病情判断预后的价值。

除了热细胞毒性致组织细胞水肿、变性、坏死外,EH患者血清酶学增高还与全身炎症反应综合征(SIRS)有关,而细胞因子影响SIRS的发生和发展。虽然早期循环血清中细胞因子浓度升高对引起急性期反应有利,但其失控性释放可诱导系统炎性反应,而且可能引发致死性损害,促进疾病的发展。本研究结果提示，EH患者血清cTnI与TNF-α、IL-6、IL-4呈相关性。TNF-α是一个早期效应子,在心肌损伤后提前表达。有研究已证实，抗TNF-α抗体对受损心肌有保护作用,TNF-α早期快速上升,呈一过性增加,提示TNF-α可能介导了中性粒细胞的聚集,其表达增加可能是心肌损害发病机制的重要部分[19]。TNF-α表达增高的目的可能是预示心肌损伤并预先启动细胞因子网络的工作来放大炎性反应。除此之外,TNF-a还能诱导心肌细胞中IL-6基因的表达,IL-6是一种前炎症因子,和TNF-a一起在在免疫应答反应的细胞防御和急性应激中起重要作用。内源性IL-6不仅是一个单纯致炎因子,可能在控制致炎细胞因子范围及介导心肌损害中也起重要作用。而IL-4被认为是抗炎因子。有研究表明,杏酮酯可显著增加心肌缺血再灌注损伤后的IL-4含量,降低IL-6含量,对心肌缺血再灌注后的炎症反应发挥作用[20]。本研究结果显示，轻重症EH组患者血清中TNF-α及IL-6较对照组明显增高且IL-4明显降低；而与轻症EH组相比,重症组TNF-α及IL-6相对更高,IL-4则更低；EH患者血清TNF-α、IL-6与 IL-4呈负相关。EH患者早期正是机体损伤需要加强保护时,提示抗炎因子分泌失控,系统已发生致炎抗炎细胞因子失衡。其原因可能与抗炎因子失控性高表达有关,此时相应的血浆生化指标显著升高,心肌损害进展明显加剧。也提示抗炎因子IL-4生成及释放减少可能导致甚至增加了IL-6的产生。致炎抗炎细胞因子失衡可能是导致心肌损伤的关键原因。

综上所述,本研究结果显示,EH患者早期即出现心肌损伤,且伴随着TNF-α、IL-6 的升高及IL-4的降低,并与EH患者病情轻重呈正相关,表明炎症反应在EH患者心肌损害过程中具有十分重要的作用。早期进行抗炎或特异性对抗TNF-α及IL-6的显著升高,可能有效改善EH患者心肌损伤,更深入的分子水平研究可为EH患者心肌损害的早期救治提供靶向治疗依据。

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Relationshipbetweenmyocardialdamageandinflammatoryresponseinpatientswithmarathonheatstroke

ZouXiaodong,LengJunling,PanGang,ChenHongji,FanQiqun,LiChunhua,XiaLe,TanWei.

DepartmentofEmergencyMedicine,YangzhouNO.1People’sHospital,Yangzhou225001,China

ZouXiaodong,Email:18952727778@163.com

ObjectiveTo explore the relationship between myocardial injury and inflammation in marathon exertional heatstroke (EH) patients.MethodsUsing retrospective study method, we randomly selected the 42 cases of marathon runners as control group who were about the same age and reached the finish line in the same period in Yangzhou International Half-Marathon from 2014 to 2017. The 46 cases of EH patients from our hospital were divided into mild heatstroke group (35 cases) and severe heatstroke group (11 cases). At the same time, we recorded the experimental results in the blood myocardial injury index from all the research object, including troponin I (cTnI), creatine kinase (CK), creatine kinase isoenzyme (CK-MB), lactate dehydrogenase (LDH) and aspartate aminotransferase (AST). We also detected tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6) and IL-4 in the serum from three groups using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The above data were compared and statistically analyzed.ResultsThe serum levels of cTnI, CK, CK-MB, LDH and AST were significantly increased in groups of mild and severe EH compared with the control group, and the indicators in the severe group were obviously higher than in the mild group. Meanwhile the serum TNF-α and IL-6 was significantly increased in the mild and severe EH groups, but IL-4 observably reduced. Compared with mild group, TNF-α and IL-6 were higher and IL-4 was lower in the severe group. The serum level of cTnI was correlated with the levels of TNF-α, IL-6 and IL-4 in EH patients. The above differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionsThe myocardial injury index of EH patients increased with the severity of heat stroke, and the high expression of proinflammatory factor TNF-α and IL-6 and the low expression of inflammatory cytokines IL-4 may be involved in the process of myocardial damage.

Exertional heatstroke; Myocardial injury; Inflammatory cytokines

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10.3877/cma.j.issn.2095-9133.2017.03.005

扬州市科学技术局基金(YZ2014201)

225001 江苏省扬州大学附属医院急诊医学科

邹晓东,Email:18952727778@163.com

2017-02-10)

(本文编辑:李建忠)