交感神经与乳腺癌的相关性研究进展

刘美景 刘婷 闫朝岐

交感神经与乳腺癌的相关性研究进展

刘美景 刘婷 闫朝岐

乳腺癌的形成机制主要包括遗传因素，饮食因素与肥胖，放射线与电离辐射，月经、婚育、哺乳因素，精神因素。交感神经的活动主要保证人体在紧张状态下的生理需要，但交感神经功能异常持续和增强时，则对身体的各个系统产生不利影响，对于植物神经紊乱来说，则会引起工作压力，焦虑担忧等。研究表明，交感神经系统的改变也是促进乳腺癌发生发展的重要原因。

乳腺癌； 精神因素； 交感神经系统； 儿茶酚胺； 压力

祖国医学认为，不良的精神因素与癌症发生发展有关，强调七情为诸病之源。西方医学也非常注重精神因素与癌症的关系。1873年Burrow曾认为“癌症是由于病人长时间的抑郁情绪，影响血液循环引起的”[1]，消极情绪影响大多数的生理系统[2]，运动、焦虑、情绪激动可使交感神经兴奋。有研究表明，心理应激引起的中枢和交感神经系统紊乱和神经系统紊乱可能会影响肿瘤的进展，抑制免疫系统，调节代谢的重新编程[3]。

一、交感神经与乳腺癌的发生

1.儿茶酚胺影响乳腺癌的发生：越来越多的研究表明，实体肿瘤的发生与交感神经有关。长期压抑、沮丧等不良情绪会导致交感神经系统功能紊乱，神经内分泌递质分泌失调，尤其是儿茶酚胺类激素(肾上腺素、去甲肾上腺素)分泌增多。过多的儿茶酚胺类激素除能诱发心血管疾病外，还能导致乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等许多恶性肿瘤的发生和发展[4]。在女性有相同的患有乳腺癌风险的情况下，乳腺癌的病人显示出比正常人高的儿茶酚胺[5]。最近的研究表明，交感神经末梢释放的神经递质对于单核细胞比较丰富，它主要通过释放去甲肾上腺素诱发巨噬细胞导致原发肿瘤[6]。Entschladen等[7]实验证明，慢性压力可引起组织内儿茶酚胺水平增高。有数据显示，与压力相关的儿茶酚胺可导致肿瘤血管生成，儿茶酚胺刺激人类乳腺癌细胞血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)的表达，慢性压力调节VEGF基因表达，使原发性肿瘤血管密度增加了3倍[8]。儿茶酚胺可促进多细胞聚集体含有癌细胞和血小板的形成，导致血管破裂，利于肿瘤细胞的提取物传播到其他的组织。与压力有关的儿茶酚胺类药物可能有助于肿瘤血管生成的camppka信号通路的激活，这可能是肿瘤血管生成的重要机制，以此促进恶性细胞的生长[9]。皮质醇激素在乳腺的发育中起重要作用[10]。儿茶酚胺的刺激也增加了转移前的基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-7、MMP-9)，炎症介质和促血管生成因子肿瘤细胞[11]。

心情抑郁或其他心理创伤可触发交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺素轴的激活[12]，与压力等因素引起的受体激活影响肿瘤的微环境。糖皮质激素的一般作用是抑制合成、释放以及有效的促进免疫反应的细胞因子，很多人将乳腺癌的起源归因与心理因素，如压力[13]，在应激状态下，糖皮质激素和儿茶酚胺，诱导DNA的损伤[14-15]，在压力的过程中，高浓度的儿茶酚胺和糖皮质激素对淋巴细胞和巨噬细胞的功能具有免疫抑制作用[16]。增加的儿茶酚胺诱导淋巴细胞的调亡，改变NK细胞和粒细胞分布[15]，抑制NK细胞的活性，对肿瘤的抑制作用有较大的影响[16]。

2.压力影响乳腺癌的发生：过度的压力会影响肿瘤的各种基因，影响肿瘤的微环境，从而促进肿瘤细胞的生长。心理因素和应激激素可通过干扰神经内分泌和免疫系统的平衡，调节代谢重新编程，调节肿瘤微环境[17]。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是肿瘤微环境的主要组成部分，在促进肿瘤生长、血管生成、细胞外基质重塑中发挥积极作用[18]。最近的研究表明，交感神经末梢神经递质是单核细胞和活化的β剂去甲肾上腺素直接诱导巨噬细胞强有力的趋化因子[19]。雌激素和压力诱导的DNA损伤是乳腺癌发病和发展的重要因素[20]。肿瘤的进展与慢性压力有关，持续HPA轴和神经内分泌系统的激活，导致持续应激激素的释放。激活神经内分泌系统和交感神经系统通过调整新陈代谢，抑制免疫系统以及促进肿瘤转移器官的微环境来影响肿瘤生长的微环境。

3.失眠影响乳腺癌的发生：在慢性失眠的病人中，乳腺癌的发病率更高。睡眠影响乳腺癌病人的生活质量[21]。在睡眠过程中，一般交感神经活动减少和副交感神经系统活动增加，这样有助于睡眠质量。深睡眠时交感神经活动明显减少，肾上腺素和去甲肾上腺素水平降低，交感神经系统释放儿茶酚胺受到影响[20]。越来越多的证据表明，肾上腺素和去甲肾上腺素的重要调节参与细胞重编程的关键调节代谢活动，如p53、缺氧α束缚因子-1(HIF-1)α和沉默信息调节因子(SIRT1)，从而影响到乳腺癌的进展[22]。

二、消极的心理因素影响乳腺癌的进展

精神和情绪对于肿瘤的发生、发展具有重要作用[23]。乳腺癌作为女性发病之首的恶性肿瘤，尽管预后相对较好，但一部分病人最终还是因复发、转移而危及生命。乳腺癌病人术后由于担心肿瘤复发，往往出现焦虑、抑郁等情绪变化，这些不良情绪导致的肾上腺激素分泌紊乱对乳腺癌病人预后有不利影响[24]。

临床和流行病学研究表明，消极的心理因素与癌症复发，生存期短显著相关，中枢神经系统可能对肿瘤发展有一定的影响[25]。最近的实验和流行病学研究表明，压力的不良的精神因素可以促进肿瘤的转移和进展[26]。应激反应途径可能会促进肿瘤转移和进展。在转移性乳腺癌病人中，糖皮质激素增高及昼夜规律改变。Proston等对小鼠模型骨转移的实验表明，严重的压力和抑郁促进交感神经系统的激活，促进乳腺癌骨转移的进展，是许多病理生理的因素之一[27-28]。

三、交感神经的兴奋影响乳腺癌的预后

在相同的温度环境下，利用双臂在休息及交感神经刺激后，分别测量动脉血压、前臂的血流及上肢静脉的压力，结果表明，乳腺癌改良根治术后导致淋巴水肿的原因除了切断了淋巴液的回流外，还有腋窝淋巴结清扫术会切断腋窝的交感神经，交感神经活动降低，外周血管阻力降低，导致血流量增加，毛细血管压力增加，毛细血管中液体滤过增多[29]。Jin-Hyuck[30]对69名乳腺癌的女病人进行随机对照试验，结果表明，复杂运动对乳腺癌术后淋巴水肿的病人有益，可改善肩关节的运动范围及疼痛。

总结来说，精神因素、压力、睡眠等促进乳腺癌，可以归结为如下图模式。

关于交感神经改变对高血压、肾脏疾病的研究，有了一定的进展，胸腔镜下交感神经切断术对于治疗原发性手汗症在临床上得到广泛应用[31]。但对于交感神经的改变对乳腺癌的发病机制还有待研究。乳腺癌的诊治及预后有了较为成熟的研究，但对于乳腺癌的发病机制仍有很大的研究空间。交感神经改变及精神因素与乳腺癌的发生发展有一定的相关性。通过调节情绪等主观因素，可能会降低乳腺癌的发生几率。

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Therelationshipanalysisbetweensympatheticnervoussystemandbreastcancer

LIUMeijing，LIUTing，YANChaoqi.

(DepartmentofBreastSurgery，the2ndAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150086，China)

Formation mechanism of breast cancer mainly includes genetic factors，diet and obesity，radioactive ray and ionizing radiation，menstrual，marriage，lactation factor and mental factors.Sympathetic nerve activity is mainly to ensure the needs of the physiology of the human body in a state of tension，while when sympathetic nerve function abnormal sustained and enhanced，the various systems of the body will receive adverse effects.For the plant nerve disorder，which can cause work stress，anxiety，worry and so on.With the further research of breast cancer in recent years，it shows that the change of sympathetic nervous system is an important reason for promoting the development of breast cancer.

breast cancer； mental factors； sympathetic nervous system； catecholamin； stress

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.12.026

150086 哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科

2016-07-21)

杨泽平)