不同姑息减黄方式对晚期恶性梗阻性黄疸病人免疫功能的影响

唐锟 隋璐璐 徐刚 张桐 刘小方

不同姑息减黄方式对晚期恶性梗阻性黄疸病人免疫功能的影响

唐锟 隋璐璐 徐刚 张桐 刘小方

目的对比分析姑息性减黄手术、经皮肝穿刺胆道引流(PTCD)和内镜下胆管内引流术(ERBD)对晚期恶性梗阻性黄疸病人免疫功能的影响。方法晚期恶性梗阻性黄疸病人271例，随机分为姑息性减黄手术组95例、PTCD组92例、ERBD组84例，检测三组病人术前1天、术后第3、7、14天的血清补体C3、C4、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及内毒素水平。结果(1)术后第7、14天，姑息性减黄手术组的C3、C4与ERBD、PTCD两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。(2)术后第3天，姑息性减黄手术组IgG、IgA、IgM与ERBD、PTCD两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后第7天，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后第14天，姑息性减黄手术组与PTCD、ERBD两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。(3)姑息性减黄手术组内毒素术后与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后第14天，姑息性减黄手术组与ERBD、PTCD组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论姑息性减黄手术组在改善免疫功能方面优于PTCD、ERBD两组，对于晚期恶性梗阻性黄疸病人，能够手术治疗者首先选用手术治疗；对失去手术机会或不能耐受手术者可行PTCD或ERBD缓解梗阻，改善免疫功能，进而延长生存时间和改善生存质量。

梗阻性黄疸； 引流术； 免疫功能； 内毒素

恶性梗阻性黄疸(malignant obstructive jaundice，MOJ)是由于恶性肿瘤压迫或者浸润性生长引起肝内外胆管梗阻，进而导致肝内胆汁淤积引起的黄疸[1-2]。胆管的解剖位置特殊及肿瘤周围组织、血管、神经浸润的特点，外科根治性切除率低，预后差，5年生存率仅为5.0%～8.0%[3]。胆道梗阻造成的高胆红素血症不仅损害肝脏功能，而且抑制机体的免疫功能，尤其是细胞免疫[4-7]。对于无法行根治性手术切除的MOJ病人，临床通常采取姑息性减黄治疗以解除胆道梗阻。目前，临床常采用的姑息性减黄治疗主要包括姑息性减黄手术、经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous tranhepatic cholangial drainage，PTCD)、内镜下胆管内引流术(endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD)。我们对晚期MOJ病人分别行姑息性减黄手术、PTCD和ERBD，并对三组病人的补体C3、C4、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及内毒素的变化进行检测，探讨MOJ胆汁内外引流对机体免疫功能的影响。

对象和方法

一、对象

2011年9月～2015年9月期间收治的晚期MOJ病人271例，其中男性143例，女性128例，年龄41～85岁，平均年龄(67.4±6.3)岁。全部病人均经B超、CT、MRI或MRCP检查明确诊断为肝外胆管恶性梗阻。其中胆管癌92例，胰头癌85例，壶腹周围癌78例，胃肠道恶性肿瘤(胃癌、结肠癌、直肠癌)淋巴结转移导致梗阻性黄疸14例，淋巴瘤致胆管梗阻2例。术前总胆红素为105.2～489.4 μmol/L，平均(231.34±7.13)μmol/L。本研究经医院伦理委员会审批，病人自愿参加并签订知情同意书。271例病人随机分为三组：A组95例，为姑息性减黄手术组，男性50例，女性45例，年龄41～75岁，平均年龄(67.1±6.4)岁；B组92例，为PTCD组，男性48例，女性44例，年龄43～85岁，平均年龄(68.3±6.1)岁；C组84例，为ERBD组，男性45例，女性39例，年龄44～84岁，平均年龄(66.8±5.7)岁。研究过程中所有病人未行化疗、放疗和其他免疫治疗，并排除患有免疫系统疾病。

二、方法

1.标本采集：分别于术前1天、术后第3、7、14天采集晨起空腹外周静脉血。采用免疫比浊法测定补体C3、C4、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，采用快速定量动态比浊法测定内毒素。

2.治疗方法：(1)姑息性减黄手术术式：胆管空肠吻合、胆囊空肠吻合、胆管空肠吻桥式引流、胆管十二指肠桥式引流、经胆囊床穿刺支架空肠内引流、术中放置胆道支架等各种外引流。(2)PTCD：B超引导选择穿刺部位。(3)ERBD：常规行ERCP术，经十二指肠乳头插管、造影，选择合适长度的胆道支架。

三、统计学处理

结 果

1.一般状况比较：所有病人均完成治疗，无不良反应。A组姑息性减黄手术组术前总胆红素为105.2～391.3 μmol/L，平均(233.15±11.13)μmol/L，直接胆红素为65.9～288.7 μmol/L，平均(158.22±10.25)μmol/L；B组PTCD组术前总胆红素为173.8～489.4 μmol/L，均值(230.54±10.52)μmol/L，直接胆红素为121.3～354.8 μmol/L，平均(157.34±10.13) μmol/L；C组ERBD组术前总胆红素为121.8～418.2 μmol/L，均值(231.23±10.34)μmol/L，直接胆红素为97.7～319.1 μmol/L，平均(159.29±9.97)μmol/L。三组病人性别、年龄、术前总胆红素、直接胆红素水平等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组病人的一般状况比较

2.三组补体C3、C4水平的变化：引流后三组补体C3、C4比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中术后第3天ERBD组与姑息性减黄手术组、PTCD组比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后第7、14天，姑息性减黄手术组与ERBD、PTCD两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、表3。

3.三组免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平的变化：引流术后第3天，姑息性减黄手术组IgG、IgA、IgM与ERBD、PTCD两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后第7天，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后第14天，姑息性减黄手术组与PTCD、ERBD两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、表5、表6。

4.各组血清内毒素水平的变化：姑息性减黄手术组内毒素术后与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后第3天，ERBD组、PTCD组与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后第7天，ERBD组与姑息性减黄手术组、PTCD组比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后第14天，姑息性减黄手术组与ERBD组、PTCD组比较差异有统计学意义(P<0.001)。见表7。

表2 三组不同时间血清补体C3表达水平比较

注：与B组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05

注：与B组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05

表4 三组不同时间血清免疫球蛋白IgG表达水平比较正常值7.0～16.0)

注：与B组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05

表5 三组不同时间血清免疫球蛋白IgA表达水平比较正常值0.7～4.0)

注：与B组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05

表6 三组不同时间血清免疫球蛋白IgM表达水平比较正常值0.4～2.3)

注：与B组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05

讨 论

MOJ病人处于严重的免疫应激状态，炎性细胞因子释放，免疫因子消耗，导致以细胞免疫为主的免疫功能下降。临床上约80%的MOJ病人仅能行姑息性引流治疗[8]。通过减黄治疗可使病人的免疫功能得到一定程度的恢复，延长生存期[6-7]。不同的姑息性引流治疗效果亦不相同[9]，而免疫功能的变化是影响治疗效果的重要因素之一。

表7 三组不同时间血清内毒素表达水平比较

注：与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05；与C组比较，dP<0.05

肝脏巨噬细胞和淋巴细胞等是产生C3、C4的主要场所，MOJ病人巨噬细胞和淋巴细胞功能明显降低，这些因素均可使补体生成减少，补体水平下降。本研究发现，通过引流解除胆道梗阻后，三组补体C3、C4均有不同程度升高，术后第7、14天，姑息性减黄手术组较ERBD、PTCD两组升高显著。提示随着术后时间的延长，姑息性减黄手术组补体C3、C4水平较ERBD、PTCD两组高，其减黄治疗对免疫机制影响的优势逐渐体现。

肝胆系统的免疫屏障作用主要是通过巨噬细胞和Ig产生细胞完成。MOJ病人肝脏巨噬细胞吞噬能力下降，肠内Ig急剧减少，肠免疫防御机能障碍，细菌和内毒素吸收增加，激活体内产生大量炎症介质和细胞因子。Ohshio等[10]报道，在胆道阻塞、胆血屏障通透性增加的情况下，血浆IgA含量明显增高，而当胆血屏障改善后，血IgA含量也有相应下降。因此，与胆道梗阻程度显著正相关的血清IgA水平则可能作为判断胆道梗阻程度及手术引流对免疫功能影响的敏感指标[11]。

梗阻性黄疸时肠道胆汁酸、免疫球蛋白等的缺乏可导致肠道革兰阴性杆菌过度生长，产生大量内毒素，引起肠道黏膜损伤和内毒素血症[12]。大量内毒素合并高胆红素血症可抑制肝脏巨噬细胞的吞噬功能，使大量内毒素无法清除，直接进入体循环形成全身内毒素血症，加剧全身各脏器损伤。内毒素血症是机体免疫功能受损的结果，反过来又加重机体免疫系统的损害，形成恶性循环[13]。

本研究比较了姑息性减黄手术、PTCD、ERBD三种治疗方式对MOJ病人血清内毒素水平的影响。结果发现，姑息性减黄手术组术后内毒素逐渐下降，而ERBD组及PTCD组术后第3天内毒素稍有升高，后期均逐渐下降；分别比较三组术后第7天血清内毒素水平发现，ERBD组血内毒素水平下降更为明显，低于姑息性减黄手术组和PTCD组，考虑与ERCP操作创伤小，手术时间短，术中出血少及胆汁内引流等有关，具体机制还需要进一步研究[14]；PTCD组术后14天血内毒素水平较术后7天升高，提示长时间的外引流可能会导致内毒素血症的加重，其原因可能与外引流引起胆汁大量丢失进而引起水电解质、酸碱平衡紊乱和胃肠道吸收功能障碍有关[15]。本研究发现，术后第14天姑息性减黄手术组内毒素水平明显低于ERBD组和PTCD组。随着术后时间的延长，手术引流效果确切，姑息性减黄手术组病人术后免疫功能恢复的更为完善。

本研究表明，姑息性减黄手术治疗在改善MOJ病人免疫功能方面优于PTCD及ERBD。对于无法行根治性手术切除的MOJ病人，需采取相应的减黄治疗以解除胆道梗阻，能够手术治疗的优先选用姑息性减黄手术治疗；对失去手术机会或不能耐受手术的可行PTCD或ERBD来解除胆道梗阻，改善免疫功能，进而延长生存时间和改善生存质量。

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Theeffectsofdifferentpalliativejaundicereducingmethodsonimmunefunctioninpatientswithadvancedmalignantobstructivejaundice

TANGKun，SUILulu，XUGang，etal.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery，theaffiliatedYuhuangdingHospitalofYantaicity，theMedicalCollegeofQingdaoUniversity，Yantai264000，China)

ObjectiveTo study the effects of three treatment methods such as palliative surgery for reducing jaundice，percutneous trnsheptic cholngio dringe(PTCD)and endoscopic retrograde biliary drainage(ERBD)on immune function in patients with advanced malignant obstructive jaundice(MOJ).MethodsA total of 271 patients with advanced MOJ were randomly divided into three groups according to biliary drainage methods：group A-underwent palliative surgery for reducing jaundice，group B-underwent PTCD and group C-underwent ERBD.Multi indexes such as complement C3 and C4，immunoglobulin IgG，IgA and IgM and endotoxin of the patients 1 day before operation as well as 3，7 and 14 days after operation were detected.Results(1)The levels of complement C3 and C4 in the group A were increased on the 7th and 14th day after operation，and were significantly different when compared with that of group B and group C(P<0.001).(2)The levels of IgG，IgA and IgM in the group A were increased slightly on the 3rd day after operation when compared with that of pre-operation，there were statistical differences when compared with that of group B and group C(P<0.001)； the levels of IgG，IgA and IgM were decreased in the three groups，and there were no statistical differences(P>0.05)； on the 14th day after operation，the levels of IgG，IgA and IgM in the group A were significantly decreased than that in group B and group C，and there were significant differences(P<0.001).(3)The level of serum endotoxin in the group A was decreased gradually after operation，and there was statistical difference(P<0.05).On the 14th day after operation，the level of serum endotoxin in the group A was lower than that in group B and group C，and there were significant differences(P<0.001).ConclusionFor patients with MOJ，who can undergo surgical treatment，it is preferable to use palliative surgery for reducing jaundice.For patients with malignant obstructive jaundice，who have lost the opportunity to undergo surgery or cannot tolerate the surgery，it is feasible to carry out PTCD or ERBD to relieve the biliary tract obstruction and improve immunological function，thereby extending the survival time and improving the quality of life.

malignant obstructive jaundice； drainage； immune function； endotoxin

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.12.012

山东省自然科学基金资助项目(No.ER2014HM052)；山东省烟台市科技发展计划(2015WS013)

264000 青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院肝胆胰外科

刘小方，Email：Liu634@263.net

2017-03-24)

杨泽平)