全身磁共振成像多发性骨髓瘤浸润类型评估预后的价值

2018-01-09万丽娣邹月芬王德杭

中国医学影像学杂志 2017年11期

宗敏万丽娣高畅邹月芬冯阳王德杭

宗敏1万丽娣2高畅1邹月芬1冯阳1王德杭1

目的探讨全身磁共振成像(WB-MRI)中多发性骨髓瘤(MM)病灶浸润类型评估患者预后的价值。资料与方法选择2010年1月—2016年12月经病理证实的62例MM患者，行WB-MRI检查前均未进行治疗，将患者WB-MRI病灶浸润类型分为正常型、小结节型、大结节型、混合型、弥漫型，比较不同病灶浸润类型对患者总生存期的影响。结果62例患者中，正常型5例，小结节型20例，大结节型13例，混合型7例，弥漫型17例。所有患者均随访30.9～47.1个月，中位随访时间39个月，混合型患者的中位总生存期为17.0个月(95％ CI 12.6～21.3个月)，明显比其他浸润类型患者的中位总生存期43.0个月短(95％ CI 33.7～52.3个月)，差异有统计学意义(P＜0.05)。此外，按DS和ISS分期系统评估初诊患者的肿瘤临床分期，其中DS I期6例，II期6例，III期50例；ISS I期15例，II期22例，III期25例，WB-MRI病灶浸润类型与临床DS分期、ISS分期间无显著相关(P＞0.05)。结论WB-MRI中MM的不同浸润类型对评估患者预后有重要价值。

多发性骨髓瘤；磁共振成像；病理学，外科；预后

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性克隆性浆细胞瘤，是以单克隆浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，我国发病率约为1/10万，多发生于老年人[1]。MM常最先发生于中轴骨骨髓，最终可累及软组织，甚至侵及外周血致浆细胞白血病。异常增殖的浆细胞侵犯骨髓正常造血成分、引起局灶或弥漫性骨质破坏，故临床上患者可有贫血、骨痛、骨质疏松等表现[2]。

目前，多种影像学检查可用于MM的诊断和随访，包括常规X线检查、CT、腰椎MRI、全身磁共振成像(WB-MRI)、SPECT等。MM引起的溶骨破坏只有在骨质丢失超过50％时才可通过X线发现；而CT对骨质破坏的敏感性更高，尤其对腰椎骨质破坏和可能发生的结构不稳。然而，如果骨髓瘤浸润骨松质但尚未达到刺激破骨细胞活跃的程度，此时骨小梁结构仍然存在，X线及CT检查均难以发现病变，而MRI能在松质骨发生重构之前发现MM的骨髓浸润[3]。此外，MRI不同成像序列的相互结合可以较理想地诊断MM[4]。Song等[5]研究证明腰椎MRI可发现初诊MM患者的骨病变，并且在患者预后评估中有重要价值；但对于全身弥漫性骨髓浸润，腰椎MRI不能发现患者腰椎外病变，故难以准确评价肿瘤分级并评估患者预后。WB-MRI可以弥补这一不足，可发现全身骨髓瘤患者的髓内病灶及弥漫浸润病灶，在MM患者中已广泛使用。然而，WB-MRI不同浸润类型对MM预后的判断相关研究较少[6-8]。因此，本研究拟探讨WB-MRI不同序列中病灶浸润类型对判断MM预后的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2010年1月—2016年12月于南京医科大学第一附属医院血液科经骨髓穿刺病理证实的62例MM患者进行前瞻性研究，所有患者均只接受单纯化疗，其中男42例，女20例；年龄41～86岁，平均(61.3±9.8)岁。纳入标准：①患者有能力并自愿签署知情同意书；②能够保持长时间平静仰卧。排除标准：①MRI检查禁忌证，如体内有心脏起搏器等金属物及幽闭恐惧症等；②患者有发热等影响MR图像采集的明显不适症状。所有患者均行以下检查：血清和尿蛋白电泳，血清免疫球蛋白定量检测，24h尿蛋白定量检测，血清β2微球蛋白检测，骨髓抽吸活检，以及常规肌骨系统平片检查，包括正位胸片、头颅平片、腰椎侧位片、骨盆正位片、肩关节正位片、四肢正位片。62例患者的DS分期及ISS分期见表1。

表1 62例MM患者的临床分期

1.2 MRI检查所有患者均训练呼吸及屏气，WB-MRI扫描采用Siemens Magnetom Trio Tim Syngo 3.0T MR仪，TIM表面线圈。患者取仰卧位，双上肢放于身体两侧，头先进，全身冠状位分4～5段扫描，全脊柱矢状位分3段扫描。冠状位扫描序列：快速自旋回波序列(turbo spin echo，TSE)TR 840ms，TE 9.1ms，视野(FOV)500mm，矩阵384×384，层厚4.0mm，层数48；短时反转恢复序列TR 4000ms，TE 368ms，TI 180ms，FOV 500mm×500mm，矩阵320×320，层厚4.0mm，层数48。胸腹部图像采用呼吸门控或分次屏气采集。全脊柱矢状位扫描序列：T1WI-TSE：TR 650ms，TE 9.3ms，矩阵384×384，层数22，层厚3.0mm；T2WI采用频谱变细反转恢复技术压脂，TR 4350ms，TE 107ms，矩阵384×384，层数22，层厚3.0mm。扫描结束后，在后处理站Syngo Via中拼接得到全身冠状位及全脊柱矢状位T1WI、T2WI及脂肪抑制序列图像，整个扫描及后处理时间约35min。WB-MRI检查与骨髓检查间隔≤1周，平均间隔3d。

1.3 WB-MRI病灶分型在T1WI图像上以椎间盘的信号为参照，将病变的MRI表现分为5类，①正常型：T1WI骨髓信号高于椎间盘信号；②小结节型：又称为椒盐型，T1WI以髓内多发小的局灶低信号病灶为主；③大结节型：T1WI以较大的等信号灶为主；④混合型：大小结节混合；⑤弥漫型：T1WI上整个椎体呈弥漫等、低信号。

1.4 临床分期所有WB-MRI图像由分别具有5年和16年工作经验的2位骨关节影像诊断医师在已知MM诊断、但不知患者临床分期及病变累及范围的前提下单独进行MRI阅片，观察病灶的形态、部位、信号及数目，并参照MRI分型标准进行评估。由血液科医师结合临床症状、体格检查、实验室检查及骨髓穿刺结果，按DS和ISS分期系统评估初诊患者的肿瘤分期。

在DS分期中，肿瘤负荷与个体的临床、实验室检查、X线特征相关，根据血红蛋白、血钙、血清和尿M蛋白水平以及骨损伤的数目和大小决定临床分期。将患者分为I、II、III期。此外，根据血肌酐是否≥2.0mg/dl，将患者分为A组和B组，A组肾功能正常(血肌酐＜2.0mg/dl)，B组肾功能不正常(血肌酐≥2.0mg/dl)。

ISS分期依据患者血清β2微球蛋白及白蛋白定量进行分期。①I期：血清β2微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L；②II期：介于I期和III期之间，血清β2微球蛋白＜3.5mg/L，但白蛋白＜35g/L；③III期：血清β2微球蛋白≥5.5mg/L。

1.5 总生存期评估总生存期指初诊至因任何原因所致死亡为止，到随访结束时仍然存活的患者被视为删失数据。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0软件，2位诊断医师对WB-MRI病灶浸润分型的一致性评价采用Kappa检验，不同WB-MRI病灶浸润类型和临床分期的关系采用Fisher确切概率法评价，不同WB-MRI病灶浸润类型对患者总生存期的影响采用Kaplan-Meier生存分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MM的WB-MRI浸润类型观察者间的一致性 62例MM患者均行常规X线检查，其中25例X线平片未发现骨质破坏等异常征象，而在WB-MRI中可发现骨髓病变，其中7例可发现中轴骨以外的骨髓病变。以椎间盘的信号强度作为参考依据，5型MM患者WB-MRI病灶浸润类型见图1。2位医师对WB-MRI病灶浸润类型的分类见表2，其中4例分型结果不一致，其余分型一致性较好(Kappa=0.936，P＜0.05)，当分型结果不一致时，以高年资医师(观察者1)的分型结果为准。

2.2 WB-MRI浸润类型与临床分期的关系经Fisher确切概率法分析发现，62例MM患者WB-MRI病灶浸润类型和初诊时DS分期及ISS分期间无显著相关性(P＞0.05)，见表3。

图1 MM患者WB-MRI病灶浸润类型(以腰椎椎间盘信号为例)。A.女，45岁，正常型MM，T1WI示骨髓信号高于椎间盘信号；B.男，50岁，小结节型MM，T1WI以髓内多发小的局灶低信号病灶为主；C.男，50岁，大结节型MM，T1WI以较大的等信号灶为主；D.女，41岁，混合型MM，大小结节混合；E.女，63岁，弥漫型MM，T1WI上整个椎体呈弥漫等、低信号

表2 2位观察者对62例MM患者的WB-MRI浸润类型评价比较(例)

表3 62例MM患者WB-MRI病灶浸润类型与DS分期及ISS分期的关系(例)

2.3 不同WB-MRI病灶浸润类型MM患者总生存期比较所有患者均随访30.9～47.1个月，中位随访时间39个月。Kaplan-Meier生存分析表明，不同WB-MRI病灶浸润类型的MM患者总生存期差异无统计学意义(P＞0.05)，见图2A。混合型患者的中位总生存期为17.0个月(95％CI12.6～21.3个月)，明显比其他浸润类型患者的中位总生存期43.0个月短(95％CI33.7～52.3个月)，差异有统计学意义(P＜0.05)，见图2B。

图2 不同WB-MRI病灶浸润类型MM患者Kaplan-Meier生存分析。A为不同WB-MRI病灶浸润类型患者总生存期比较，B为混合型与其他浸润类型患者总生存期比较

3 讨论

3.1 WB-MRI在MM初诊和随访中的价值 MM是以骨髓破坏为主要表现的恶性血液系统疾病，常会引起患者疼痛、骨痛以及病理性骨折，临床确诊、治疗评估以及生存预后主要依靠骨髓穿刺涂片细胞学检查。而目前影像学检查是诊断MM的重要手段，在临床工作中已经得到广泛应用。MRI能够在骨小梁结构及无明显骨质破坏时早期发现骨髓内病变。本研究前瞻性纳入仅接受单纯化疗的MM患者，以减少因治疗方法不同等对患者总生存期的影响，最大程度地反映WB-MRI在患者预后评估中的价值。本研究结果发现，62例患者中有25例X线平片检查未发现明显异常，而在WB-MRI中可见病灶浸润，且其中7例发生了中轴骨以外的骨髓病变，提示WB-MRI较X线平片的敏感性更高，尤其对于无临床症状且血清学检查亦无阳性发现的非分泌型MM患者，WB-MRI有极其重要的诊断价值。既往研究显示，29％～50％的临床分期尚早(DS I期)且在X线平片检查中无阳性发现的MM病例可在MRI检查中发现骨髓浸润灶，而在后期随访中可发现此类患者疾病进展较早，总体预后较差[9-11]。因此，WB-MRI是MM患者初次诊断和随访中必不可少的影像检查手段[10,12]。

3.2 基于T1WI图像上MM的WB-MRI病灶浸润分型方法的可行性本研究中，2名医师对正常型和弥漫型的评估结果完全一致，而对于小结节型、大结节型及混合型的评估仅4例结果不一致(Kappa=0.936)，可见2名诊断医师的判读结果有较高的一致性，表明WBMRI病灶浸润分型方法具有一定的稳定性和可操作性。既往研究中骨髓受累情况主要是参照Baur-Melnyk等[9]的分型，通过分析T1WI及T2WI压脂序列将MM分为正常型、弥漫型、局灶型、混合型及“盐和胡椒”型，尽管这些分型标准在临床诊断中有一定的价值，但是各型之间有部分重叠，而且不易判断不同亚型患者的生存预后。本研究中，鉴于MM患者病灶的分布仍然以椎体为主，因此本研究使用MRI分型时主要是在T1WI图像上通过与椎间盘信号的比较区分为正常型、弥漫型、大结节型、小结节型及混合型，尽管与Baur-Melnyk等[9]分型系统有部分相似之处，但是一致性分析显示这种分型方法具有较高的一致性，基本避免了各型之间的重叠。

3.3 不同类型MM患者生存预后分析既往研究中，小结节型被认为是“椒盐型”，大结节型被描述为“局灶浸润型”，混合型被描述为多种类型并存[4]。既往研究证实弥漫型比局灶型患者的生存期差[5]。Walker等[13]研究证实局部病灶数量大时预后不佳。本研究发现，不同类型MM患者总生存期差异无统计学意义(P＞0.05)，而混合型患者的总生存期明显较其他各型短，表明WB-MRI病灶分型在患者预后评估中有一定的作用，与Song等[5]对腰椎MRI的研究结果基本一致，而与徐安辉等[12]的研究结果不一致。徐安辉等[12]研究认为弥漫型等其他类型骨髓浸润程度相对较重，预后不良。研究结果的差异可能与上述研究的传统分类更关注病灶分布形态不同有关，本研究中的分型既关注WB-MRI病灶大小，同时也关注病灶的浸润范围[5,13-17]。本研究认为，在混合型病例中，由于既有局部多发病灶，又出现弥漫骨髓浸润，提示患者多发性骨髓浸润程度高，累及范围广，患者总生存期较其他类型差。因此，MM患者的总生存期主要受初诊时局部病灶数量和弥漫浸润程度的影响。

本研究的局限性：①纳入的样本例数较少，后续研究将增加样本例数，使结果更具代表性。②本研究采用前瞻性研究方法，为剔除治疗方法不同产生的影像，仅纳入接受单纯治疗的病例，这可能会导致结果存在选择偏倚。③本研究纳入的患者未进行WB-MRI动态增强扫描，不能提供患者骨髓浸润后微循环改变及血流灌注等方面的信息。④未对患者治疗后骨髓浸润类型是否发生改变及疗效评估等方面进行分析。

总之，术前WB-MRI可以发现常规X线平片检查不能发现的病灶，对MM的检出有更高的敏感性；此外，WB-MRI病灶浸润类型对评估患者的总生存期具有重要价值，尤其是混合型患者。因此，WB-MRI是初诊MM患者的重要影像检查手段，其病灶浸润分型在诊断和随访中均有重要价值。

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Evaluating Prognosis of Multiple Myeloma by Different In fi ltrative Patterns on Whole-body MRI

ZONG Min
WAN Lidi
GAO Chang
ZOU Yuefen
FENG Yang
WANG Dehang

PurposeTo investigate the prognostic value of whole-body magnetic resonance imaging (WB-MRI) for patients with multiple myeloma (MM).Materials and MethodsSixty-two newly diagnosed patients with MM con fi rmed by pathology during January 2010 and December 2016 were enrolled in this study.The patients were divided into fi ve groups according to the in fi ltrative patterns on MRI:normal pattern,micro-nodular pattern,macronodular pattern,mixed pattern and diffuse pattern,and their overall survival were compared.ResultsOf all the patients,micro-nodular infiltrative pattern was found in 20 patients,macro-nodular pattern in 13 patients,mixed pattern in 7 patients and diffuse pattern in 17 patients,while 5 patients were normal.During the follow-up for a median of 39 months(ranged 30.9-47.1 months),overall survival with the mixed MM in fi ltrative pattern (median 17 months,95％ CI 12.6-21.3 months) was statistically shorter than those with other patterns(median 43 months,95％ CI 33.7-52.3 months; P＜0.05).Additionally,the clinical Durie-Salmon (DS) and International Staging System (ISS) were applied to evaluate the stage of MM patients.DS system showed that 6 patients were at stage I,another 6 patients were at stage II and the other 50 patients were at stage III.While based on ISS system,15 patients were found at stage I,22 patients were at stage II and the rest 25 patients were at stage III.Meanwhile,the correlation between the WB-MRI in fi ltrative patterns and DS system as well as ISS system had no significant correlation (P＞0.05).ConclusionDifferent infiltrative patterns in WB-MRI can predict the prognosis in patients with MM at the time of diagnosis.

Multiple myeloma; Magnetic resonance imaging; Pathology,surgical;Prognosis

1. 南京医科大学第一附属医院放射科江苏南京 210029 2. 上海市第十人民医院放射科上海200072

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.11.014

王德杭

Department of Radiology,the First Af fi liated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Address Correspondence to:WANG Dehang

E-mail:wangdehang@hotmail.com

江苏省高校优势学科建设工程资助项目(JX10231801)

R733.3；R730.42

2017-07-04

2017-10-12

中国医学影像学杂志2017年第25卷第11期：853-857