无视网膜病变糖尿病患者黄斑色素密度分析

徐丽娟，俞瑞，吕志刚

（1.浙江大学金华医院 眼科，浙江 金华 321000；2.浙江大学附属邵逸夫医院 眼科，浙江 杭州310016）

无视网膜病变糖尿病患者黄斑色素密度分析

徐丽娟1，2，俞瑞1，吕志刚1

（1.浙江大学金华医院 眼科，浙江 金华 321000；2.浙江大学附属邵逸夫医院 眼科，浙江 杭州310016）

目的：研究糖尿病无视网膜病变患者黄斑色素密度（MPOD）与健康对照者间的差异，分析MPOD相关指标与生化指标的相关性。方法：筛选2型糖尿病无视网膜病变患者41例（糖尿病组）及同期健康对照者21例（对照组）。所有受检者均进行空腹血糖（GLU）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、肌酐（CR）、尿素氮（BUN）、视黄醇结合蛋白（RBP）、同型半胱氨酸（HCY）的检验，并采用眼底光谱反射法测量糖尿病患者黄斑区平均光密度（Mean OD）、光密度最大值（Max OD）。结果：糖尿病组Mean OD水平[（0.15±0.03）du]较对照组[（0.16±0.02）du]降低，2组比较差异有统计学意义（p＜0.05）。Mean OD水平与HDL呈轻度正相关（r=0.28，p＜0.05）。结论：糖尿病无视网膜病变患者Mean OD较健康者降低；MPOD可能受血清中HDL水平的影响。

黄斑色素密度；糖尿病；视网膜疾病

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见的微血管并发症，是世界上主要的致盲性眼病之一。近年来，我国DR的患病率和致盲率也呈逐年上升趋势[1]。临床上，DR一般根据眼底检查诊断，但诊断明确者，视网膜微血管已经发生了明显的器质性变化，那么，能否在疾病早期，即散瞳下眼底镜所见无异常的无视网膜病变期采用检测仪器发现视网膜结构成分的改变？DR发病机制复杂，尚未完全明确，但所有机制都源于单一的高血糖引起机体产生过多ROS[1-2]。叶黄素能减少ROS形成，对视网膜具有保护功能[3]。在人体中，叶黄素广泛分布于各组织，其中视网膜黄斑区密度最高，为1 mmol/L，是血清中的100～1 000倍（0.10～1.23 μmol/L）[4]，对维持黄斑的正常结构和功能发挥着重要作用，因此，测量黄斑区叶黄素密度可能有助于发现糖尿病患者早期视网膜变化。

目前关于糖尿病患者黄斑区黄斑色素密度（macular pigment optical density，MPOD）的测定主要集中在白人，且主要针对已经出现明确视网膜病变者，而在我国糖尿病无视网膜病变期研究甚少，因此，本研究目的在于分析国人糖尿病无视网膜病变者MPOD与健康对照组间的差异，以及MPOD指标与生化指标的相关性，评价MPOD在糖尿病尚未出现视网膜病变期中的应用价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料 筛选2016年5月至2016年6月就诊于浙江大学金华医院的2型糖尿病患者及同期健康对照者共62例（62眼），其中健康对照者21例（21眼）为对照组，2型糖尿病不伴视网膜病变患者41例（41眼）为糖尿病组。本研究经医院伦理委员会审核批准并已获得患者的书面知情同意。

1.2 入选和排除标准 入选标准：20～80岁，球镜+3.0～-6.0 D之间，柱镜±3.0 D之内，眼底检查正常。除上述标准外，对照组附加入选条件：无既往眼部疾病史。糖尿病组：经2位内分泌专科医师一致诊断明确为2型糖尿病后转诊至眼科，经至少2位眼科专科医师按照2002年制定的国际分级标准[5]散瞳眼底镜检查一致确诊为无视网膜病变者，糖尿病为新近诊断或病程小于10年者。排除标准：屈光介质中、重度浑浊者，有颅内疾病史者，存在眼底病史，近6个月有眼部感染或眼部手术史，长期全身或局部应用激素者，补充叶黄素、玉米黄质、消旋玉米黄质者，OCT扫描发现视网膜渗出、水肿、黄斑前膜等视网膜病变者，存在除糖尿病肾病之外的肾脏疾患者。

1.3 常规检查 晨测空腹血清生化系列[包括空腹血糖（GLU）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、肌酐（CR）、尿素氮（BUN）、视黄醇结合蛋白（RBP）、同型半胱氨酸（HCY）]、医学验光、散瞳查眼底、眼底照相及MPOD分析（Visucam 500，德国卡尔蔡司公司）、黄斑OCT扫描（Cirrus HD-OCT，ver.6.5，德国卡尔蔡司公司）。当受检者双眼均符合入选条件时，随机选择其中一眼参与结果分析。

1.4 MPOD分析 MPOD分析是利用单波长蓝光反射眼底成像的客观测量法[6]。操作前，先在受检者结膜囊内滴0.1%复方托吡卡胺进行散瞳，当瞳孔散大至6～8 mm时，先进行眼底45°彩色照相，然后进行眼底30° MPOD测量（通过测量460 nm短波长光在黄斑色素最大吸收率附近的反射，生成黄斑色素的三维分布图），最后系统自动计算给出黄斑区7°范围内MPOD指标，包括黄斑区平均光密度（mean macular pigment optical density，Mean OD）和光密度最大值（maximum macular pigment optical density，Max OD）[6]。考虑到年龄因素以及与之相关的晶状体浑浊对MPOD的影响，对于年龄＞45岁的受检者，系统自动进行色素密度校正[6]。

1.5 统计学处理方法 采用IBM 22.0进行统计分析。2组间计数资料用卡方检验，计量资料用成组t检验。用Pearson相关分析MPOD相关指标与生化指标的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共84例患者完成本次研究，22例因视神经萎缩、屈光介质混浊、MPOD图像不清晰而排除，最后62例（62眼）参与结果分析，包括对照组21例（21眼），糖尿病组41例（41眼）。2组年龄、性别、眼别、球镜屈光度数、最佳矫正视力比较差异均无统计意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 2组MPOD值、生化指标的比较 糖尿病组与对照组比较Mean OD显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。糖尿病组GLU、HbA1c显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），而TG略高于对照组，差异无统计学意义（P=0.06）。见表2。

2.3 MPOD值与各指标的相关性 Mean OD、Max OD与年龄、性别、眼别均无显著相关性（P＞0.05）。Mean OD与HDL呈正相关（r=0.28，P＜0.05）。见表3。

3 讨论

黄斑色素由叶黄素、玉米黄质、消旋玉米黄质组成[7]，糖尿病患者由于高血糖长期处于氧化应激状态，而黄斑色素可以阻挡和吸收短波长光线，清除自由基和游离氧，具有保护视网膜、保存视功能的作用[8]。黄斑色素存在于视锥细胞的轴突内、内核层的细胞内和视杆细胞的外节内，其分布与黄斑中心凹距离呈负相关，高度集中于黄斑区中心凹1°范围内，在5°～10°范围外便难以检测到[9-10]。糖尿病早期视网膜微循环中黄斑色素抗氧化的损耗，加之微血管通透性增加而丢失，因此，通过测量MPOD可能有助于发现未达到目前临床诊断的视网膜病变期的糖尿病性视网膜变化。

表1 2组一般情况比较

表2 对照组与糖尿病组MPOD值、生化指标的比较（ ±s）

关于年龄与MPOD之间的相关性，既往的报道结果不一致。BEATTY等[11]认为，随着年龄增长，MPOD下降；DELORI等[12]的研究却与之相反，他们认为MOPD与年龄呈正相关；而MELLERIO等[13]认为MPOD与年龄无相关性。各研究结果不一致考虑可能与以下因素相关：首先，各研究测量MPOD的方法不同，有主观检测方法，也有客观检测方法，不同的检测方法受到不同因素的影响导致结果偏差；其次，测量MPOD的范围不尽相同，从黄斑中心凹0.5°到7°范围不等，而MPOD在黄斑区的分布是离心性递减的；再者，选择的年龄范围不等；此外，种族差异、饮食结构、生活环境等不同均造成了各研究结果的差异。在本研究中，选择的健康对照组和糖尿病无视网膜病变组平均年龄为50多岁，可能存在轻度白内障，尤其是糖尿病组可能更明显，虽然在选择患者入组时，已经排除屈光介质明显浑浊者[14]，但考虑到浑浊晶状体对MPOD检测时单波长光线的吸收而致MPOD值偏低，本MPOD检测分析系统采用了SCHWEITZER等[6]设计的对年龄＞45岁的患者进行MPOD值补偿的校正方法。此外，本研究进行了年龄与MPOD的相关性分析，结果表明本研究对象的年龄与Max OD、Mean OD之间均无相关性，因此，我们认为在本研究中年龄对MPOD值的影响可以忽略。

既往国内外研究[15-17]表明糖尿病患者黄斑区MPOD较正常对照组下降。糖尿病患者MPOD下降可能与以下因素相关：糖尿病并发微血管病变导致黄斑色素丢失增多；再者，糖尿病患者经常由于饮食控制致摄入体内的叶黄素、玉米黄质下降，进而使黄斑色素合成减少[16，18]；此外，可能与基因差异相关。值得注意的是，本研究选取的糖尿病者为眼底检查无视网膜病变期，MPOD较健康对照组下降，提示MPOD的丢失可能早于眼底可见的视网膜病变，未来长期的随访研究可能有助于明确MPOD测定是否可用于预测极早期糖尿病视网膜病变。

与国外同样采用单波长反射法研究的MPOD值相比[19]，本研究测量的MPOD值略高。既往在双胞胎中的研究表明MPOD在个体间的差异67%由基因差异引起[20]，27%由近6个月饮食摄入差异引起[21]。因此，人种之间MPOD值的差异考虑与以下因素有关：人种、生活环境及饮食习惯差异。此外，MPOD值与虹膜颜色正相关，即虹膜颜色越深，MPOD值越高，国人的虹膜大多为棕色，而白种人多为灰色或灰蓝色，因此，国人MPOD值可能略高于白人。

本研究中GLU、HbA1c在糖尿病组显著高于正常对照组，与既往研究[22]一致。MPOD与血生化指标相关性的结果表明MPOD值与CHOL、TG、LDL无相关性，提示本研究样本MPOD分布不受上述血脂指标影响，这与董宁等[23]的研究结果一致。但本研究中Mean OD与HDL呈显著的轻度相关（r=0.28，P＜0.05），与HbA1c之间无相关性（P＞0.05）。而董宁等[23]的研究表明MPOD与HbA1c呈负相关，与HDL之间无相关性。两项研究均为小样本研究，其结果不同考虑可能与以下因素相关：不同于主观测量方法，检测结果受患者配合度和心理因素的影响，本研究采用的是客观测量方法；本研究仅包括糖尿病组及对照组，而董宁等[23]的研究还包括轻度糖尿病视网膜病变组；本研究中的糖尿病患者均已经糖尿病专科就诊，已进行血糖调整，病情得到一定控制。至于糖尿病患者MPOD与血脂之间到底存在怎样的相关性，还需要未来更大样本的研究。

表3 MPOD值与年龄、性别、眼别及生化指标的相关性（n=41，r）

本研究的不足之处，首先样本量少，没有对糖尿病伴视网膜病变期患者进行研究分析，也没有足够的时间观察糖尿病无视网膜病变患者长期视网膜变化情况，因此无法判断MPOD值是否与DR严重程度相关；此外，年龄相关性黄斑病变等可能影响MPOD的测量，虽然患者入组中已进行严格排筛，但对于一些隐匿性病变者，仍有漏诊可能，因此，未来的研究需要更大样本量、更加精细严格的筛选。

总之，糖尿病无视网膜病变患者Mean OD与较健康对照组低；MPOD可能受血清中HDL水平的影响。

[1] NISHIKAWA T, EDELSTEIN D, DU X L, et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage[J]. Nature, 2000, 404(6779)： 787-790.

[2] GIACCO F, BROWNLEE M. Oxidative stress and diabetic complications[J]. Circ Res, 2010, 107(9)： 1058-1070.

[3] MURIACH M, BOSCH-MORELL F, ALEXANDER G,et al. Lutein effect on retina and hippocampus of diabetic mice[J]. Free Radic Biol Med, 2006, 41(6)： 979-984.

[4] SNODDERLY D M, BROWN P K, DELORI F C, et al. The macular pigment. I. Absorbance spectra, localization, and discrimination from other yellow pigments in primate retinas[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1984, 25(6)： 660-673.

[5] 葛坚, 赵家良, 黎晓新. 眼科学[J]. 2版. 北京： 人民卫生出版社, 2010： 305-306.

[6] SCHWEITZER D, JENTSCH S, DAWCZYNSKI J, et al.Simple and objective method for routine detection of the macular pigment xanthophyll[J]. J Biomed Opt, 2010, 15(6)：61714.

[7] BONE R A, LANDRUM J T, TARSIS S L. Preliminary identif i cation of the human macular pigment[J]. Vision Res,1985, 25(11)： 1531-1535.

[8] LANDRUM J T, BONE R A, KILBURN M D. The macular pigment： a possible role in protection from age-related macular degeneration[J]. Adv Pharmacol,1997, 38： 537-556.

[9] SNODDERLY D M, BROWN P K, DELORI F C, et al.The macular pigment. I. Absorbance spectra, localization,and discrimination from other yellow pigments in primate retinas[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1984, 25(6)： 660-673.

[10] VAN DER VEEN R L, BERENDSCHOT T T, MAKRIDAKI M, et al. Correspondence between retinal ref l ectometry and a fl icker-based technique in the measurement of macular pigment spatial prof i les[J]. J Biomed Opt, 2009, 14(6)： 64046.

[11] BEATTY S, MURRAY I J, HENSON D B, et al. Macular pigment and risk for age-related macular degeneration in subjects from a Northern European population[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2001, 42(2)： 439-446.

[12] DELORI F C, GOGER D G, HAMMOND B R, et al. Macular pigment density measured by autof l uorescence spectrometry： comparison with reflectometry and heterochromatic fl icker photometry[J]. J Opt Soc Am A Opt Image Sci Vis,2001, 18(6)： 1212-1230.

[13] MELLERIO J, AHMADI-LARI S, VAN KUIJK F, et al. A portable instrument for measuring macular pigment with central fi xation[J]. Curr Eye Res, 2002, 25(1)： 37-47.

[14] ZAGERS N P, POT M C, VAN NORREN D. Spectral and directional ref l ectance of the fovea in diabetes mellitus： photoreceptor integrity, macular pigment and lens[J]. Vision Res, 2005, 45(13)： 1745-1753.

[15] 裴非, 陶玉婷. Web数据挖掘与图书馆信息个性化服务：吉林省科技情报学会2010年学术年会[Z]. 长春： 20101-5.

[16] DAVIES N P, MORLAND A B. Color matching in diabetes：optical density of the crystalline lens and macular pigments[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2002, 43(1)： 281-289.

[17] LIMA V C, ROSEN R B, MAIA M, et al. Macular pigment optical density measured by dual-wavelength autofluorescence imaging in diabetic and nondiabetic patients： a comparative study[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51(11)：5840-5845.

[18] FORD E S, WILL J C, BOWMAN B A, et al. Diabetes mellitus and serum carotenoids： fi ndings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Am J Epidemiol,1999, 149(2)： 168-176.

[19] PIPIS A, TOULIOU E, AUGUSTIN A J. Macular pigment optical density in a Central European population[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina, 2013, 44(3)： 260-267.

[20] LIEW S H, GILBERT C E, SPECTOR T D, et al. Heritability of macular pigment： a twin study[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005, 46(12)： 4430-4436.

[21] HAMMOND C J, LIEW S H, VAN KUIJK F J, et al. The heritability of macular response to supplemental lutein and zeaxanthin： a classic twin study[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2012, 53(8)： 4963-4968.

[22] 聂景蓉, 戴桂祥, 谭章喜, 等. 血脂与糖尿病视网膜病变的相关性研究[J]. 山东医药, 2006, 46(7)： 32-33.

[23] 董宁, 褚利群, 肖林, 等. 糖尿病患者黄斑色素密度的相关因素分析[J]. 实用医学杂志, 2012, 28(2)： 243-245.

Analysis on macular pigment optical density in diabetic patients without retinopathy

XU Lijuan1,2, YU Rui1, LYU Zhigang1.
1.Department of Ophthalmology, Jinhua Hospital, Zhejiang University, Jinhua, 321000;2.Department of Ophthalmology, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University, Hangzhou, 310016

Objective： To compare macular pigment optical density (MPOD) between healthy Chinese people and type 2 diabetic patients without retinopathy using the one-wave length re fl ectometry and to evaluate the correlation of MPOD with serum lipid levels. Methods： Forty-one type 2 diabetes without retinopathy and 21 healthy controls were enrolled in this study. All subjects underwent blood tests which included glucose (GLU),glycated hemoglobin (HbA1c), cholesterol (CHOL), triglyceride (TG), low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), creatinine (CR), blood urea nitrogen (BUN), retinol binding protein (RBP) and homocysteine (HCY). MPOD (including mean OD： mean macular pigment optical density and max OD： maximum macular pigment optical density) was measured with one-wavelength ophthalmoscope. Results： Mean OD of type 2 diabetes was lower than the normal controls [(0.15±0.03) du vs. (0.16±0.02) du,p＜0.05]. Mean OD level was positively correlated with HDL (r=0.28,p＜0.05). Conclusion： Mean OD in diabetic patients without retinopathy is lower than that of healthy controls, and MPOD may affected by HDL levels.

macular pigment optical density; diabetes mellitus; retinal diseases

R77

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.11.009

2017-03-23

金华市科技局社会发展类重点项目（2015-3-011）。

徐丽娟（1985-），女，浙江金华人，住院医师，硕士。

吕志刚，主任医师，硕士生导师，Email：jhyylzg@163.com。

赵翠翠）